【背景と目的】一般的に切除不能悪性遠位胆道狭窄のドレナージには内径が太いself-expandable metal stent（SEMS）の方が閉塞再発までの時間（time to recurrence obstruction；TRBO）が長いと考えられているが，fully covered SEMS（FCSEMS）において内径別のTRBOについての検討はない．この多施設前向き研究の目的は，切除不能遠位胆管悪性狭窄患者における８mm径と10mm径のFCSEMSのTRBOと胆嚢炎や膵炎などの偶発症の頻度を比較検討することである．
【方法】この多施設前向き研究には18施設が参加した．エントリーされた患者は８mm径群と10mm径群に割付けされた．この両群においてTRBO，８mm径FCSEMSの10mm径に対する非劣性の有無の検討，全生存期間，偶発症の頻度とその種類，死亡時ステント開存率を比較検討した．
【結果】TRBOの中央値は８mm径群（n＝102）と10mm径群（n＝100）で有意差を認めなかった（275日と293日，P＝0.971）．８mm径群の10mm径群に対するハザード比は0.90であった（80％信頼区間は0.77-1.04であり上限が帰無仮説の許容ハザード比1.33より小さかった）．この結果によってTRBOにおいて８mm径ステントは10mm径ステントに対して統計的に非劣勢であると判断された．全生存期間，偶発症の発症率，死亡時ステント開存率に有意差は認めなかった．
【結論】８mm径FCSEMSは10mm径FCSEMSにTRBOにおいて非劣性であった．この結果は今後のSEMS新規開発に重要である．
（UMIN 000013560）
切除不能悪性遠位胆管狭窄（MBO）では，内視鏡的ステント留置術は閉塞性黄疸を改善し，quality of lifeを改善させ，化学療法などの治療を可能にする 1）～13）．いくつかの研究ではプラスティックステントにくらべself-expandable metal stents（SEMSs）の開存率が高いと報告されている 6）～8）．両端の一部が被覆されていないpartially covered SEMS（PCSEMS）と被覆のないuncovered SEMS（UCSEMS）の比較についても多くの前向き研究がある 10）～13）．近年では逸脱防止のためのフレアをもつSEMSでは 14），胆道再閉塞（recurrent biliary obstruction；RBO）までの期間がUCSEMSにくらべPCSEMSの方が有意に長いと報告されている 15）．一方，化学療法などの進歩により生存期間の延長が得られるようになり 16）～19），re-interventionとしてステント交換などが必要な症例も増加している．
Fully covered SEMS（FCSEMS）は抜去が容易でありre-interventionが容易であるという利点をもつ．Wallflex biliary RXTM stent（Boston Scientific, Natick, MA, USA）のFCSEMSとPCSEMSではRBOまでの期間（time to RBO；TRBO）に差がないと報告されており，近年汎用されるようになってきた 20）．過去にはUCSEMSの６mm径と10mm径の比較試験で10mm径のTRBOが６mm径にくらべ有意に長いと報告されている 21）がFCSEMSの内径別による前向き比較試験は存在しない．内径の太いFCSEMSを使用した症例のTRBOが長いと推測されているが，明確なevidenceを示す研究は認めない．さらに実臨床では８mm径と10mm径のFCSEMSにおいてTRBOに差がないように感じられ，太いFCSEMSの方が胆嚢炎，膵炎などの偶発症の頻度が高いことも推測される．
われわれは今回，フレアによる逸脱防止機能があり，axial forceが比較的弱いと報告されている 14），15），20）WallFlex Biliary RXTM Fully Covered Stentを用いて８mm径FCSEMSのTRBOにおける10mm径FCSEMSに対する非劣勢の有無を確認し，偶発症の頻度について比較することを目的とし多施設共同前向き比較試験を企画した．この研究の主要評価項目は８mm径と10mm径FCSEMSのTRBOを比較することとした．副次的評価項目は，全生存期間，偶発症の頻度とその種類，死亡時ステント開存率の比較とした．
この研究は18施設による多施設共同前向き比較試験であり，各施設の倫理委員会に承認され，ヒトを対象とした生物医学研究のヘルシンキ宣言ガイドラインに則り施行された（Clinical trial registration number：UMIN 000013560）．
選択基準この研究の適格基準は：（i）切除不能MBO（肝門部より２cm以上遠位の狭窄）．（ii）転移所見など臨床的に悪性診断が確定的あるいは，病理学的に悪性の確定診断が得られたもの．（iii）試験参加について十分な説明を受けた後，十分な理解の上，本人の自由意思による文書同意が得られた患者．（iv）同意取得時の年齢が20歳以上．除外基準は：（i）Eastern Cooperative Oncology Group performance status 4．（ii）他臓器の重篤な機能障害（American Society of Anesthesiologist physical status classification grade Ⅲ or Ⅳ）．（iii）生命予後が３カ月以内の症例．（iv）重症の精神障害がある症例，（v）その他，研究責任（分担）医師が被験者として不適切と判断した患者とした．
本邦において実施された悪性遠位胆道狭窄に対するPCSEMS（10mm径）とUCSEMS（10mm径）の比較検討試験の結果から，PCSEMS（10mm径）の開存期間中央値は187日間と報告されている 15）．この結果を考慮し，本試験における対照群10mm径FCSEMS群および試験治療群８mm径FCSEMS群の開存期間中央値期待値を６カ月間とし，非劣性マージンをハザード比（HR）1.33としたとき，探索的検討として登録期間24カ月，追跡期間12カ月，片側α＝0.1，検出力70％と設定し，Shoenfeld-Richerの方法を用いて必要患者数を求めると片群91例，両群併せて182例が必要となる 22）．10％程度の非適格例を考慮して目標患者数を200例と設定した．
無作為化割付け治療群はデータセンターで無作為に割付けされた．無作為化割付けに際しては，TRBOと偶発症発生率に関与することが予想される①原病（膵癌/膵癌以外），②胆嚢腫大の有無，③前ドレナージの有無，④施設で大きな偏りが生じないように，これらを調整因子とする最小化法を用いた．無作為化方法の詳細な手順はデータセンターのみが把握し，参加施設の研究者に知らせないこととした．
ステント挿入前処置超音波検査やCTなどの画像診断にて悪性腫瘍による胆道狭窄が疑われる場合は内視鏡的逆行性胆管造影を行い，胆道狭窄の長さ，位置を確定するとともに，必要に応じて内視鏡的胆道ドレナージを行うこととした．原則として，この段階では内視鏡的経鼻胆道ドレナージの施行あるいはプラスティックステントを留置し 23），減黄しながら手術の可否を決定することとした．但し，この時点で既に切除不能と判断できる症例については，エントリーを行い指定されたFCSEMSを留置することも許容された．
ステント挿入FCSEMS挿入は通常と同様に内視鏡的に施行した．膵管狭窄による主膵管の拡張が認められない症例では内視鏡的乳頭括約筋切開術を施行した．ステント径については割付けに従い８mm径あるいは10mm径のWallFlex Biliary RXTM Fully Covered Stentを使用することにした．ステントの長さは狭窄上流端から少なくとも10mm上流まで覆い，ステント下端が乳頭部から十二指腸側に５mm以上出るように留置できる長さを選択することとした．
経過観察ステント挿入翌日（偶発症有無の確認目的），５日後～４週間以内に最低１回（ドレナージ効果の確認目的）以降は８週間以内に血液学的検査，生化学検査を含む採血を施行した．発熱，腹痛などの自覚症状があるときには，採血，画像検査を施行してRBO，胆嚢炎の有無などを確認することとした．
定義と統計解析TRBOはFCSEMS挿入後からRBOまでの期間とした．RBOは，胆道系酵素の上昇をともなう肝内胆管の再拡張と定義し，画像診断で胆管拡張が確認された場合には早急に内視鏡的，経皮的な介入を行うこととした（胆嚢炎に対する胆嚢ドレナージは含めない）．RBOをイベントとし，介入を必要とせずに死亡あるいは経過観察終了した場合は打ち切りとした．ステント挿入可能であったper protocol set（PPS）を対象とし，Kaplan-Meier法により曲線を描くとともに，施設以外の割付調整因子を層とし治療法を共変量とするCox比例ハザードモデルをあてはめ，８mm径ステント群の10mm径ステント群に対するHRを片側有意水準10％に対応する80％信頼区間（CI）を用いて推定した．CIの構成はWald法を用い，HRの80％信頼区間の上限が，帰無仮説にあたる許容HR1.33を超えないことをもって非劣性であると判断することとした．ステント挿入不能例に関してはその理由を記録することとした．生存期間はステント挿入から患者死亡までの期間とした．Kaplan-Meier法により生存曲線を描き，log-rank検定により群間比較を行った．
偶発症発生率もPPSを対象としカイ２乗検定（必要に応じてFisherの直接確率計算法を用いる）にて解析した．ステント挿入不能例の偶発症については別に記録した．胆嚢炎は38℃以上の発熱をともなう腹痛があり，腹部超音波検査で胆嚢壁の肥厚を認め，緊満した胆嚢に一致した圧痛を認める場合（ドレナージの有無は問わない）と定義した．膵炎は血清アミラーゼ値上昇（正常の３倍以上）をともなう腹痛と定義した．これらの定義はTokyo criteria 2014 24）に準拠し，重症度もこの基準に沿って判定した．ステント挿入時痛は，上記に当てはまらない腹痛で鎮痛剤が必要である状態と定義した．その他の偶発症についてはその内容を記録することにした．
死亡時ステント開存率は死亡時までにRBOを起こしていない状態を維持していた症例の率とした．併用療法（化学療法など）の施行と内容に関しては特に規定せず，施行した場合にはその内容を記録することとした．年齢などの連続変数に関してはMann-Whitney U-testを用いた．すべての統計はSPSS 24.0（SPSS, Chicago, IL, USA）を用いて施行されP＜0.05を統計学的有意とした．
2014年７月１日から2016年６月30日までを登録期間としたが目標症例数に到達せず，2017年１月31日まで登録期間を延長した．その後１年間（2018年１月31日まで）を観察期間とした．202例の適格症例がエントリーされ，10mm径群に102例，８mm径群に100例割付けされた．その202例中４例（すべて10mm群）でFCSEMSの挿入が不可能であった（Figure 1）．挿入不可能の理由としてFCSEMSの内径が関与したものは認めなかった．98例の10mm径群と100例の８mm径群がPPSとなり対象として検討された．患者背景は両群間において有意差は認めなかった（Table 1）．ステント挿入可能であったPPSの198例全例でドレナージ効果（胆道系酵素の減少と画像診断における胆管径の縮小）が得られた．
無作為割付け結果，ステント挿入不能理由，経過観察結果のフローチャート．
FCSEMS; fully covered self-expandable metal stent, RBO; recurrent biliary obstruction.
患者背景．
TRBOの中央値は10mm径群293日，８mm径群275日（P＝0.971，log-rank test）で有意差を認めなかった（Figure 2）．COX比例ハザードモデルによる８mm径群の10mm径群に対するHRは0.90であった．片側有意水準10％に対応するWald法を用いた80％CIは0.77-1.04でありHRの80％信頼区間の上限が帰無仮説の許容HR 1.33より小さかった．このことよりTRBOにおいて８mm径FCSEMSは10mm径FCSEMSに対して統計学的に非劣勢であると判断された．
ステント開存のKaplan-Meier曲線（intention-to-treat analysis）．
COX比例ハザードモデルによる８mm径FCSEMS群の10mm径FCSEMS群に対するTRBOのハザード比（HR）は0.90であった．80％信頼区間（CI）は0.77-1.04でありHRの80％CIの上限が帰無仮説の許容HR1.33より小さかった．このことよりTRBOにおいて８mm径FCSEMSは10mm径FCSEMSに対して統計学的に非劣勢であると判断された．
FCSEMS; fully covered self-expandable metal stent. TRBO; time to recurrent biliary obstruction.
経過観察期間の中央値（範囲）は10mm径群188日（12-965日），８mm径群193日（８-708日）で有意差を認めなかった（P＝0.949）．全202例中164例（10mm径群80例，８mm径群82例），PPSの198例中160例が経過観察期間中に死亡していた．生存期間の中央値は10mm径群191日，８mm径群196日で有意差を認めなかった（P＝0.942，log-rank test，Figure 3）．
生存期間のKaplan-Meier曲線（intention-to treat analysis）．
８mm径群と10mm径群において生存期間に有意差は認めなかった（P＝0.942，log-rank test）．
FCSEMS; fully covered self-expandable metal stent.
胆嚢炎は198例中16例（8.1％）で発症した（10mm径群の10例（10.2％），８mm径群の６例（６％）（P＝0.278，Table 2））．このうちステント挿入が直接影響したと考えられる１週間以内の胆嚢炎の発症は10mm径群４例（4.1％），８mm径群１例（１％）であり有意差は認めなかった（P＝0.167）．胆嚢炎の４例は保存的に改善したが，12例で経皮的ドレナージが必要であった．発症日の中央値はステント挿入後10.5日後（範囲は２-363日後と広範）であった．膵炎は198例中14例（7.1％），10mm径群の４例（4.1％），８mm径群の10例（10％）に発症した．両群間に有意差は認めなかった（P＝0.104，Table 2）．10mm径群の１例（遠位胆管癌症例）が重症，８mm径群の１例（膵癌症例）が中等症であったが，その他の12例は軽症であり，全例が保存的に改善した．ステント挿入時痛は28例，10mm径群の17例（17.3％），８mm径群の11例（11％）で認められたが両群間に有意差は認めなかった（P＝0.200，Table 2）．その他の偶発症として８mm径群で挿入時の穿孔を10mm径群で乳頭対側の十二指腸潰瘍からの出血をそれぞれ１例に認めた．
胆管造影所見，偶発症と経過．
死亡時ステント開存率は10mm径群66.3％（53/80例），８mm径群63.4％（52/82例）であり有意差は認めなかった（P＝0.706）．
SEMSがMBOに対して使用できるようになってから，プラスティックステントとの比較試験でSEMSの有用性が明らかとされた 4）～8）．その後，SEMSの種類による比較試験が数多く行われてきた 9）～15）．Isayamaらは 24）これらの比較試験の多くでTRBOや偶発症の定義が異なっていることを問題とし，Tokyo criteria 2014で定義を統一することを提唱した．今回の前向き試験はTokyo criteria 2014が発表される前から開始されていたが，その定義は同様であった．今回の前向き試験の評価項目に含まれずTokyo criteria 2014で提唱されているアウトカムである観察期間内のRBO発生率は198例中77例（38.9％，観察期間中央値（範囲）は190［８-995］日）であり，10mm径群98例中39例（39.8％），８mm径群100例中38例（38.0％）で有意差は認めなかった（P＝0.795）．また，３カ月，６カ月，12カ月のKaplan-Meier法を用いた非RBO率はそれぞれ10mm径群85.3％，70.2％，40.7％，８mm径群89.6％，65.4％，42.7％であった．
FCSEMSの内径についてはより太いものが求められる傾向にある．これまでのSEMSの種類による比較試験でも多くが10mm径のSEMSを使用しており 14），15），20），12mm径のFCSEMSの有用性についても報告されている 25）．今回の研究結果では10mm径と８mm径FCSEMSでは挿入成功率に差は認めず，delivery shaftの太さも両者で相違はないが，実臨床ではより細い８mm径FCSEMSの方が挿入は容易であることが実感される．今回の前向き研究でTRBOにおける８mm径FCSEMSの10mm径FCSEMSに対する非劣性の証明されたことは今後のFCSEMS開発の方向性として内径の大きさのみを求めるべきではないことを示していると考えられる．FCSEMSのTRBOには逸脱が大きく影響すると報告されている 20）．SEMSのaxial forceが大きいほど逸脱がおこりやすいと推測されており 26），WallFlex Biliary RXTM Fully Covered Stentのaxial forceは，８mm径の方が10mm径より小さいと推測されることが（実測の数値は不明）TRBOにおける非劣勢に貢献していると考えられる．
偶発症の胆嚢炎について，胆嚢管への病変の進展が危険因子になると報告されている 10）．胆嚢管への病変の進展の有無は胆道造影を施行しないと確実に診断することは困難であることが多いと考えられる．今回の前向き研究では肝転移などをともなうMBOでは胆道造影前に研究へエントリーし割り付け後に直接FCSEMSの挿入を許容したため，無作為化割り付けの調整因子として胆嚢管への病変の進展のかわりに判断の容易な胆嚢種大の有無を採用した．胆嚢種大の有無別での胆嚢炎の発症率は種大あり98例中10例（10.2％），種大なし100例中６例（６％）で有意差を認めなかった（P＝0.278）．膵炎については８mm径群の発生率が少ないことが期待されたが，実際には有意差を認めなかった．主膵管狭窄をともなう症例の多い膵癌症例では有意に膵炎が少なかった（原病膵癌144例中６例（4.2％），原病膵癌以外54例中８例（14.8％），P＝0.009）．
今回の研究にはいくつかのlimitationがある．はじめに経過観察期間が３カ月以内の短い症例が多く含まれることが挙げられる．全202例中経過観察期間が３カ月以内の症例は47例（23.3％）であったが，全例死亡（45例が原病死．Table 3）による打ち切り症例であった．適格基準に年齢の上限がなく80歳以上の高齢者が多く（44例）含まれていたことが原因のひとつと考えられる．
患者背景（３カ月以内の死亡例）．
Limitationの二つ目としてRBOの原因を特定していないことが挙げられる．FCSEMSでは特に逸脱がRBOの原因として注目されている．しかし，逸脱とsludgeが同時に発生したり，逸脱かtumor overgrowthかの判断が困難であるなど原因の特定が困難であることが多いと考えられる．今回の検討では多施設での定義の標準化が困難であったため検討しないこととした．
まとめるとWallFlex Biliary RXTM Fully Covered Stentを用いた今回の多施設前向き無作為化試験では８mm径FCSEMSは10mm径FCSEMSにTRBOにおいて劣っていないと判断され，偶発症の発生率に有意差は認めなかった．この結果は今後のSEMS開発に重要な知見だと考えられる．
本論文内容に関連する著者の利益相反：なし
