症例は64歳女性．既知の大腸ポリープ経過観察目的に施行した大腸内視鏡検査で肛門管に12mm大，７mm大と４mm大の扁平隆起性病変を認めた．Narrow band imaging（NBI）拡大観察では３病変ともに日本食道学会拡大内視鏡分類B1相当の血管であった．メチレンブルー染色による超拡大内視鏡観察では12mm大，７mm大の病変で核異型を伴う著明な核密度の上昇を認め，熊谷らの食道ECS Type分類Type3相当と診断した．生検結果はhigh grade intraepithelial lesionであったが，内視鏡上は粘膜内に留まる扁平上皮癌を疑いESDを施行した．病理結果は，粘膜内に留まる扁平上皮癌を３病変認めた．12mm大の病変の粘膜下層に導管内進展を疑う所見を複数認め垂直断端が評価困難であり，また４mm大の病変の水平断端も評価困難であった．NBI拡大観察および超拡大観察が早期癌診断に有用であったが，正確な水平進展範囲診断は困難であった粘膜内肛門管扁平上皮癌の１例を経験したので報告する．
A 64-year-old woman underwent a colonoscopy for colon polyp follow-up. Colonoscopy showed three flat elevated lesions 12mm, 7mm and 4mm in diameter at the anal canal. These three lesions had Type B1 vessels based on Magnifying Endoscopy (ME) Classification of the Japan Esophageal Society. A marked increase in nuclear abnormality was observed in these lesions, and they were regarded as equivalent to Type 3 in the endocytoscopy system (ECS)-type classification. Although the biopsy results showed high grade intraepithelial lesions, we diagnosed them as intramucosal canal squamous cell carcinoma. Therefore, all lesions were resected by endoscopic submucosal dissection (ESD). Pathological diagnosis of all the lesions was intramucosal canal squamous cell carcinoma. The 12-mm lesion displayed multiple signs of ductal progression in the submucosal layer and had unclear vertical margins, while the 4-mm lesion had an unclear horizontal margin.
In this case, ME-NBI and ECS seemed to be useful for the diagnosis of intramucosal squamous cell carcinoma at the anal canal, but diagnosis of the precise area of horizontal progression was difficult.
肛門管癌は大腸癌の1.0％，さらに肛門管扁平上皮癌は肛門管悪性腫瘍の18.1％と報告されており，臨床的に経験することが少ない疾患である 1）．今回，Narrow band imaging（NBI）拡大内視鏡観察および超拡大内視鏡観察が早期癌診断に有用で，内視鏡的粘膜下層剝離術（ESD）による低侵襲治療で病理学的評価が可能であった粘膜内肛門管扁平上皮癌の１例を経験したため，文献的考察を加え報告する．
患者：64歳女性．
主訴：なし．
家族歴：特記事項なし．
既往歴：2019年 膵体部膵管内乳頭粘液性癌で腹腔鏡下膵体尾部切除施行．
現病歴：2020年３月，既知の大腸ポリープ経過観察目的に施行した大腸内視鏡検査で肛門管直上に複数の扁平隆起性病変を認めたため，精査加療目的に当科入院となった．
入院時現症：身長158.3cm，体重46.2kg．結膜に貧血，黄疸なく，腹部に異常を認めず．直腸診で腫瘤触知せず．
入院時血液生化学所見：腫瘍マーカーを含め特記すべき異常なし．
大腸内視鏡所見：
＜白色光観察＞肛門管から直腸Rbにかけて，12 mm大と７mm大の境界が比較的明瞭な褪色調扁平隆起性病変を認めた（Figure 1）．
大腸内視鏡所見，白色光観察．
肛門管から直腸Rbにかけて，12mm大と７mm大の境界が比較的明瞭な褪色調扁平隆起性病変を認めた．また，白四角部#2はインジゴカルミン散布像でFigure 2，白四角部#3-aはNBI非拡大観察近接部位でFigure 3-a，白四角部#3-bはNBI拡大観察部位でFigure 3-b，白四角部#4は超拡大内視鏡観察部位口側をFigure 4に示す．
＜ヨード染色像＞ヨード染色では歯状線より肛門側の扁平上皮部は染色され腫瘍の不染と境界は明瞭であったが，歯状線より口側の直腸粘膜部，移行帯上皮部は染色されず評価困難であった．
＜インジゴカルミン散布像＞インジゴカルミン散布にて病変がより明瞭となり，通常光で指摘できた２病変の他に12mm大の病変の側方に４mm大の丈の低い扁平隆起が指摘可能であった（Figure 2）．
インジゴカルミン散布像．
インジゴカルミン散布にて病変の凹凸がより明瞭となった．通常光で指摘できた２病変の他に12mm大の病変の側方に４mm大の丈の低い扁平隆起が指摘可能で病変範囲を黄色矢印で示す．
＜NBI拡大観察＞NBI非拡大観察近接像において病変はBrownish areaとして描出された．また，４mm大の丈の低い扁平隆起もBrownish areaとして描出可能で病変範囲を黄色矢印に示す（Figure 3-a）．NBI拡大観察像において，病変は拡張，蛇行，口径不同，形状不均一でループ様構造を示す日本食道学会拡大内視鏡分類B1相当の血管であった（Figure 3-b） 2）．
＜超拡大内視鏡観察＞12mm大の扁平隆起病変は口側，肛門側（Figure 1 白四角部#4）ともに核の大小不同，染色性の不同といった核異型を伴う著明な核密度の上昇を認め，熊谷らの食道ECS（超拡大内視鏡）Type分類Type3相当と診断した（Figure 4） 3）．７mm大の扁平隆起病変は著明な核密度の上昇などを認め食道ECS Type分類Type3相当と診断した 3）．４mm大の病変に関しては小病変であったこともあり，メチレンブルー染色後に認識不能となり観察困難であった．
以上の内視鏡所見より，粘膜内から粘膜下層浅層に留まる扁平上皮癌を疑い病変より生検施行したが，病理結果はhigh grade intraepithelial lesionであった．治療方針について御本人と相談したところ，低侵襲の治療を希望されたため，2020年５月にESDを施行した．事前の精密検査で12mm大，７mm大の扁平隆起病変の他に４mm大の扁平隆起病変も疑い，３病変を含めてマーキングし（Figure 5）外側を粘膜切開し，剝離した．病変と血管処理に時間を要したが，偶発症なく140分で一括切除した．
ESD前マーキング．
事前の精密検査で12mm大，７mm大の扁平隆起病変の他に４mm大の扁平隆起病変も疑い，３病変を含めてマーキングした．
切除検体は33×14mm大の扁平隆起性病変12 ×11mm大，②７×４mm大，③４×２mm大を認めた（Figure 5）．３病変ともSquamous cell carcinomaで粘膜内に留まっていたが，病変①の粘膜下層に導管内進展を疑う像を複数認め垂直断端は評価困難であった（Figure 6，7-a，b）．また，病変③の水平断端も評価困難であった．
切除標本のマッピング．
切除検体は33×14mm大で赤点線部に①12×11mm大，②７×４mm大の扁平隆起性病変を認めた．さらに①と離れて③４×２mm大の小病変も認めた．黄点線部に導管内進展を疑う所見を複数認めた．また，切片#5の＊7-a部，＊7-b部の病理組織像をFigure 7-a，bに示す．
最終病理診断は①ESD，P，0-Ⅱa，12×11mm，SCC，pTis，INFa，Ly0，V0，HM0，VM1，ER1b，②ESD，P，0-Ⅱa，７×４mm，SCC，pTis，Ly0，V0，HM0，VM0，ER0，③ESD，P，0-Ⅱa，４×２mm，SCC，pTis，Ly0，V0，HM1，VM0，ER1bであった（Figure 6，7-a，b）．ヒトペピローマウイルス（human papilloma virus：HPV）感染との関連性が報告されているp16免疫染色は陽性であったが，HPV- in situ hybridizationは陰性であった．p16免疫染色が陽性であったため，当院婦人科を受診．子宮頸部細胞診にて異型細胞を認めたため，子宮円錐切除術を施行した．病理結果はHSIL/CIN3であり，現在経過観察となっている．
肛門管癌に関しては水平断端および導管内進展の疑いもあり垂直断端も評価困難であったため，追加治療に関して御本人と相談の結果，外科的切除を希望されたため当院外科とも協議し経肛門的に追加局所切除を施行した．切除は前日に内視鏡を施行し，ESD潰瘍瘢痕を確認し周囲にクリップを留置した．当日の経肛門的切除はクリップの外側で切除し，病理結果でもESD後潰瘍瘢痕部に病変を認めなかった．術後は経過良好で，約１年経過し遺残・再発は認めず，狭窄や排便障害もなく経過している．
大腸癌取扱い規約第９版によると，外科的肛門管は，肉眼的には「恥骨直腸筋付着部上縁より肛門縁まで」，組織学的には「恥骨直腸筋付着部上縁より肛門周囲皮膚との移行部位まで」をいい，直腸粘膜部，移行帯上皮部，扁平上皮部に分けられる 4）．本症例は直腸粘膜部，移行帯上皮部，扁平上皮部に存在し，肛門管癌と考えられた．
本邦の肛門癌の発生頻度は明らかでないが，大腸癌研究会の登録システムに登録された大腸癌89,877例（1991～2006年）のうち肛門管癌は932例（1.0％）であり，扁平上皮癌症例が169例（肛門管癌症例の18.1％）であった 1）．世界の肛門管扁平上皮癌の割合を「肛門管癌」，「扁平上皮癌」をキーワードとして医学中央雑誌で，「Anal canal」，「Squamous cell carcinoma」，をキーワードとしてPubMedで検索したところ，米国で74.5～84.6％ 5）～7），英国で68.3～80.0％ 8）と高率であったが，本邦では16.2～24.2％と比較し低率であった 1）．本症例も比較的稀な腫瘍であると考えられた．
直腸肛門管領域の扁平上皮癌に対するNBI拡大観察では，食道癌に類似した拡張，蛇行，口径不同，形状不均一を呈するループ様血管を認めることがあり，日本食道学会拡大内視鏡分類が深達度診断や範囲診断に有用であるとの報告がある 9）．自験例においては，食道癌類似のType B1相当の血管像を認め，病理結果も粘膜内癌であり，深達度診断に有用と思われた．しかし，範囲診断にはNBI拡大観察のみでは不十分であり，ヨード染色も施行したが歯状線より口側の評価は困難であった．インジゴカルミン染色を行い凹凸が明瞭となったことで４mm大の病変も指摘可能となった．ESD時はNBI拡大観察およびインジゴカルミン染色による観察を基にマーキングした．４mm大の病変付近はFigure 2，3-aの黄色矢印の外側にマーキングし（Figure 5），広めに切開の上剝離したが，病理による水平断端の評価は困難であった．肛門管扁平上皮癌で内視鏡切除した報告は，「肛門管癌」，「扁平上皮癌」をキーワードとして医学中央雑誌で，「Anal canal」，「Squamous cell carcinoma」，「Endoscopic submucosal dissection」をキーワードとしてPubMedで検索したところ，引用文献も含め，自験例を含めて20例認めた．自験例のように肛門管扁平上皮癌の多発病変にESD施行した報告は，武田らの報告 9）のみであった．同症例はNBI拡大観察が範囲，深達度診断に有用で完全一括切除している．自験例の結果もふまえ，肛門管扁平上皮癌の多発病変を認めた場合には，NBI拡大観察やインジゴカルミン染色後の観察だけではなく，全周の陰性生検によるより厳密な範囲診断が必要と思われた．
本症例では，既報の食道ECS Type分類を用いて超拡大内視鏡観察を行い，的確な質的診断が可能であった．自験例の超拡大内視鏡観察は，病変の視認性に合わせて適宜順方向と反転下で行った．Non Traumatic-tubeを使用し病変を安定させ，送水ボタンで送水し主に浸水下で観察することにより明瞭に観察できた．肛門管扁平上皮癌における超拡大内視鏡観察の報告は医学中央雑誌およびPubMedで検索し得た限りでは認めなかったが，同じ扁平上皮癌である食道癌で報告されている熊谷らの食道ECS Type分類に着目し検討した．自験例では核密度の上昇を著明に認めており食道ECS Type分類Type3相当と診断した 3）．病理診断はSquamous cell carcinomaであり，術前診断に矛盾しない結果であった．今後，肛門管癌における超拡大内視鏡観察の集積により，診断における有用性の評価が望まれる．
自験例では，HPV感染との関連が考えられているp16免疫染色が陽性であった．肛門管上皮内腫瘍はHPV感染に関連しており，免疫不全，特にヒト免疫不全ウイルス（HIV）感染の増加とともに近年増加傾向にある．HPVは発癌に対して低リスクと高リスクのものがあるが，欧米では肛門部の癌においてHPV6，11，16，18がhigh riskとされ，HPV16が最も検出されている 10）．本症例においてp16染色は陽性であったが，HPV in situ hybridization（ISH）では陰性であった．HPVの検査法としてはp16染色，ISH法，ポリメラーゼ連鎖反応（PCR）法がある．油井ら中咽頭扁平上皮癌68例の検討では 11），感度，特異度はp16（100％，86％），ISH（92％，100％），PCR（92％，93％）とあるようにp16は感度が高いがISH法はやや感度が低く，特異度が高い傾向にある．そのためp16が陽性でISH法が陰性であった症例はHPV16/18型以外のHPV亜型が検出されている可能性があると指摘されている．本症例は肛門管と子宮頸部に扁平上皮癌を認めたため，偽陰性は考えづらくHPV亜型が発生した可能性を疑う．自検例のように，肛門管扁平上皮癌でHPV感染を疑う場合は婦人科受診を考慮し，子宮頸癌患者の大腸内視鏡検査施行時は肛門管を注意深く観察する必要がある．
本症例のように早期肛門管扁平上皮癌と診断し，治療として内視鏡的切除を施行した症例は増加している．前述のように肛門管扁平上皮癌で内視鏡切除した報告は，引用文献も含め，自験例を含めて20例認めた．完全一括切除が11例，非完全一括切除が９例であった．Table 1に非完全一括切除９例の詳細を示す 12）～19）．非完全一括切除９例中４例で放射線化学療法（chemoradiation therapy：CRT）や外科的切除による追加治療が行われていた．NCCNガイドラインの治療アルゴリズムにおいて，Stage Ⅰ～Ⅲの肛門管癌は初回治療として化学放射線療法が推奨されており，腹会陰式直腸切断術をsalvage surgeryに位置づけている一方，T1-2，N0肛門辺縁癌では局所切除を初回治療として推奨している 20）．本症例も追加治療としてCRTを考慮したが，水平断端，導管内進展の疑いによる深達度診断，垂直断端の評価が困難だったこともあり，御本人と相談の上，経肛門的に追加局所切除を施行した．病理結果はESD後潰瘍瘢痕部に病変を認めなかったため十分に説明した上で経過観察とした．術後約１年経過したが遺残・再発は認めていない．今後，肛門管癌の内視鏡治療症例の蓄積により追加治療の基準や追加治療方法などに関してさらなる検討を要する．
本邦における肛門管扁平上皮癌でESDを施行し非完全一括切除であった報告例．
NBI拡大観察および超拡大観察が早期癌診断に有用であったが，正確な水平進展範囲診断は困難であった粘膜内肛門管扁平上皮癌の１例を経験した．
謝 辞
追加局所切除を施行して頂いた手稲渓仁会病院外科加藤健太郎先生に深謝申し上げます．
本論文内容に関連する著者の利益相反：なし
