日本消化器内視鏡学会雑誌
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総説
Barrett食道腺癌のESDと治療成績
藤崎 順子
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キーワード: バレット食道腺癌, SSBE, LSBE, ESD, 治療成績
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2023 年 65 巻 9 号 p. 1405-1414

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要旨

Barrett食道腺癌（Barrettʼs Esophageal Adenocarcinoma：BEA）は欧米では増加している．本邦でも徐々に増加傾向があることが報告されている．BEAに関する内視鏡診断と治療は本邦と欧米では大きく違いがある．病理診断，さらに病変に対する背景の違い（Short Segment Barrettʼs esophagus：SSBE，Long Segment Barrettʼs Esophagus：LSBE）それに伴う残存Barrettʼs Esophagus（BE）に対する，治療方針に違いがある．本邦でのBEAに対する治療はESDが主体であるが大半の症例がSSBE由来である．一方欧米は半数以上がLSBE背景であり，BEA visible lesionの内視鏡治療後に背景のdysplasiaの存在によりBEそのものに対しablation治療が推奨されているが本邦では異なる．2022年食道癌取扱い規約第12版で変更になったバレット食道に関する変更点に基づいてESDと治療成績について述べる．

Abstract

The incidence of Barrettʼs esophageal adenocarcinoma(BEA) is increasing in Europe and the United States. Recently, BEA has been gradually increasing in Japan. The pathological diagnosis, lesion background(short- or long-segment Barrettʼs esophagus; SSBE or LSBE), associated residual Barrettʼs esophagus(BE), and treatment strategies of these lesions differ between Japan and the West. In Japan, ESD is the mainstay of treatment for BEA, and the majority of cases are SSBE in origin. However, in Europe and the United States, more than half of the patients have LSBE. Furthermore, ablation therapy is recommended for BE itself due to the presence of dysplasia after endoscopic treatment of visible BEA lesions; however, this is not the case in Japan. Herein, we have described the ESD and treatment outcomes based on the changes in the 2022 Esophageal Cancer Treatment Protocol(12th edition) for Barrettʼs esophagus.

Ⅰ　はじめに

Barrett食道腺癌（Barrettʼs Esophageal Adenocarcinoma：BEA）は1970年代より北米，欧州で増加し，白人，50歳以上，喫煙，肥満，Gastro esophageal reflux disease（GERD）症状がリスクであり，５年生存率も悪いことが報告されている 1）．本邦でも徐々に増加傾向があることが報告されている 2）．BEAについては本邦と欧米で規約上，病理，などに違いがある．今回reviewした内視鏡的粘膜下層剝離術（ESD）の報告からみても本邦におけるBEAの多くは背景がShort Segment Barrettʼs esophagus（SSBE）であることもあり 3）～5），半数以上がLong segment Barrettʼs esophagus（LSBE）の欧米との治療方針には差がある 6）～8）．本邦での表在型BEAの治療方針としては内視鏡的粘膜切除術（EMR）よりESDが推奨されている 9）．また食道癌治療ガイドラインにおいては，バレット食道そのものに対して発がん予防目的に内視鏡治療を行わないことを弱く推奨するとある 10）．昨年発刊された本邦の食道癌取扱い規約の中で食道腺癌，Barrettʼs Esophagu（BE）に関する記載に変更があった．食道癌取扱い規約第12版 11）の変更を紹介し，最近のESDによる治療成績について述べる．

Ⅱ　規約の変更点

バレット食道（Barrettʼs Esophagus以下BE）とBEAについては第12版食道癌取扱い規約において変更点があった．まずは規約にそったバレット食道，バレット食道腺癌について述べる 11）．

バレット食道腺癌とはバレット粘膜に生じた腺癌である．バレット粘膜（胃から食道に伸びる円柱上皮で構成され，腸上皮化成の有無を問わない）の存在する食道をバレット食道と呼ぶ 11）．今回の規約の変更点のひとつはLSBEの定義である．第12版では一部でも３cm以上のバレット粘膜を認める場合をLSBEとする，とされている．食道胃接合部より３cmBEが伸びている部分が一部でもあればLSBEとなり欧米の規定 12）と同様になった．食道胃接合部（Esophagogastric Junction：EGJ）の同定は以下のとおりであるが基準項目の中では内視鏡による基準を優先するとある．以下はEGJの同定に関する規約からの抜粋である．

１，内視鏡　食道下部柵状血管の下端・柵状血管が同定できない場合は胃の縦走ひだの口側終末部

２，X線（上部消化管造影）・食道下端の最も狭小化している部位・胃の縦走ひだの口側終末部

３，病理・肉眼的判定（手術標本）：肉眼的観察において管状の食道から囊状の胃に移行する周径が変わる部位で判定する．・組織学的判定（手術標本，組内視鏡切除標本）：扁平上皮の存在（扁平上皮島を含む），固有食道腺とその導管，粘膜筋板の二重構造や多層化，柵状血管などの解剖学的に食道であると判断しうる組織所見を指標に判定する．

バレット粘膜を構成する上皮は以下の種類がある．Specialized columner epithelium（SCE），腸上皮化成をきたした円柱上皮．Paneth細胞の出現は稀である．Junctional type，噴門腺類似の円柱上皮．壁細胞を伴うことがある．Gastric fundic type，主細胞や壁細胞を認める胃底腺類似の円柱上皮である．本邦ではいままでどおり腸上皮化成の有無は問わない．

今回の規約でも11版 13）同様，食道胃接合部より上下２cmと食道胃接合部領域とし，癌腫の中心（最深部）が食道胃接合部領域にあるものを組織型にかかわらず食道胃接合部癌とする．したがって食道胃接合部癌と称された腺癌の一部にバレット食道腺癌が含まれている．

もう一つの変更点は深達度に関する記載である．取扱い規約第11版ではすべての組織型で粘膜筋板から200μm以内の粘膜下層にとどまる病変をT1b-SM1とし，200μmを超える浸潤をpT1b-SM2としていた 12）．しかし12版では食道ないし食道胃接合部に発生する腺癌においては粘膜筋板から500μmを超える粘膜下層に浸潤する病変をすべてpT1b-SM2とする，と記載されている．これによりバレット食道腺癌のSM1の基準が500μm以内と決められた 10）．

このように規約上でも本邦と欧米にいままでは違いがあった．病理診断にも違いがある．欧米ではmodified Vinnna classificationが用いられている．Low grade，high graded dysplasiaなど本邦にはない基準があり，その結果により治療方針が決められている．欧米との病理診断上の違いについて，食道癌に対するESD/EMRガイドライン 9）でTable 1で示すような対応が示されている．

Table 1　

Modified Vienna Classificationと本邦診断の対比．

Ⅲ　SSBE，LSBE背景のBEAにおける差異

バレット食道の長さは食道胃接合部より最長バレット上皮をM，全周バレット粘膜長Cであらわすプラハ分類 14）にそって記載する．EGJは柵状血管下端，胃からのひだ上端で決める（Figure 1）．EGJより口側，５時方向に扁平隆起性病変を認める．生検で分化型腺癌，BE内に発生した腺癌，BEAと診断できる（Figure 2）．胃からのひだ上端をEGJとするとC1M2で背景はSSBEである．一方でFigure 3はC2M3 11時方向に隆起性病変があり，LSBE背景のBEAと診断できる．

Figure 1　

食道胃接合部．

Figure 2　

C1M2．

Figure 3　

C2M3．

３cm未満のSSBEとLSBEでは発がん率にも差があることが報告されている 15）～19）．またBEの長さが発がんに関与していることが報告されている 20）．SSBEとLSBEの比較でdysplasiaのないBEについても発がん率に差があることがメタ解析で指摘された 21）．イギリスではSSBE，LSBEのサーベイランス間隔に違いがあり 22），区別して考える必要があることが述べられている．本邦と欧米におけるLSBEにおける癌発生についても本邦1.2％，欧米0.9％と差がなかったことが報告されている 23），24）．発がん率には差がなかったものの，LSBEの母集団に本邦と欧米では差があるため，BEAではSSBEとLSBEの割合に差がある．BEAのESD報告例をみてもSSBE，LSBE内発生割合に差がある 3）～5），25）～29）．本邦からのBEAに対するESD症例のSSBE，LSBE割合は９-25％ 3）～5）に対し，欧米では30-60％ 25）～29）であった．LSBEでは多発病変や範囲診断困難例があり，病理学的にも丈の低い管状構造からなる高分化腺癌から構成されることが多く，０-Ⅱb型成分の中でも病変辺縁部においては腺管密度が低く，細胞異形も軽度となった腺管がみられることがあり，腫瘍，非腫瘍の鑑別が難しいことが報告されている 30）～32）．このことからもESDの治癒切除，異時多発を考慮するとSSBE，LSBEに分けて考える必要がある．

欧米ではLSBE背景のBEAが半数以上であるためガイドラインではEMRorESD＋背景のBEに対しablationが推奨されており長期予後もよいことが報告されている 6），7）．本邦ではLSBE背景のBEAが少ないこと，Ablationのための機器，手技が保険適応になっていないことや従来の診断学に基づいた正確な範囲診断からのESDが行われていること，などから欧米との治療方針が著しく違う．病理診断の違いにも治療方針の違いが反映されている．欧米ではtarget lesion以外の背景にdysplasiaがあった場合のablationを行うが，本邦では背景粘膜のランダム生検 33）を行わない．また本邦の病理基準，low grade dysplasia相当は低異形度癌と診断され，拡大内視鏡 34）や酢酸散布 35）～37）などを併用し病変範囲診断の上ESDを行っている．したがって欧米では焼灼治療の対象となっている病変は本邦では癌としての範囲診断の対象になりESDが行われているのが現状と考えられる．

Ⅳ　BEA　ESDの実際

①　ESD切除後の治癒基準

現在治癒切除基準はEP／SMM（円柱上皮層または浅層粘膜筋板にとどまる）/LPM（浅層粘膜筋板を超えるものの深層粘膜筋板に達しない）は転移の可能性が極めて低く内視鏡的切除で治癒が期待できると記載されている．治癒基準についても規約変更により腺癌のSM1基準が500μmになった．根拠となった論文は2017年にIshiharaら 38）が報告した多施設後ろ向き検討による食道腺癌のリンパ節転移に関する論文である．

この報告ではSMMまでの症例では大きさにかかわらずリンパ節転移はなかった．しかしDMMでは９/103（8.7％），SM500μm以内でも４/59（6.8％）にリンパ節転移が認められた．これらはいずれも脈管侵襲（ly，v）陽性，浸潤部の低分化成分，３cmを超える病変であった．SM500μm　３cm以下，脈管侵襲陰性，先進部の未分化成分なしの32症例は転移がなかったことが報告された 38）．しかし上記の症例数は32例と少なく，現在前向き検討が行われている．DMMに関しては脈管侵襲陰性例での転移率は５％程度と報告されている 39）．Ishiharaらの論文ではSM500を超えると59/195（30.3％）に転移があったことが報告された 38）．欧米の基準では組織学的に未分化型が含まれている場合は最終診断は未分化型となる．本邦では優勢像の組織型が最終組織診断となり，粘膜内の低分化成分に関してのデータはなく，最深部の未分化型成分が転移リスクとされた 38）．その後WHO分類の改訂で未分化成分が50％以下でG3（Poorly differentiated adenocarcinoma）となった 40）．粘膜内の未分化型成分についての評価はまだevidenceがなく，今後の検討項目といえる．

②　BEAにおけるESD治療成績

本邦ではすべての消化管癌腫においては術前の正確な診断の上に基付いたターゲット生検と範囲診断，深達度診断の上内視鏡治療が行われており，BEAにおいても同様である．欧米のガイドラインではvisible lesionのEMRもしくはESD，病理結果で治癒切除であれば残存BEのablation治療がガイドラインで推奨されている 6），7）．本邦のガイドラインでは内視鏡治療適応となる食道表在腺癌の切除法としてESDはEMRより推奨されるとあり欧米との違いがある．海外ではBEAの症例数は多いがESDのまとまった報告は少ない．PubMedで検索したBEA，ESDで抽出し，さらに50症例以上の検討例を選択すると12編が抽出された 3）～5），25）～27），29），38），39），41）～44）．うち本邦からの報告が４編あった（Table 2）．

Table 2　

50症例以上のバレット食道腺癌に対するESDの治療成績．

海外からはEMRとの比較もみられ，Yangらによるバレット新生物におけるESDのメタ解析ではESDの安全性と再発の低さが報告され，Barrettʼs neoplasiaにおける治療手技として許容された 45）．一方でHanらは扁平上皮癌も含む食道癌のESDvsEMRのメタ解析では一括切除率，R0切除率が高いものの治療時間が長い，穿孔が多いなどの報告がみられた 46）．欧米の内視鏡治療の主体はvisible lesionのEMRであり，Munsterらの報告でも1,569例のBEA症例中1,431（91％）例がEMR，138例（９％）がESDであり90％以上にEMRが行われている．少数例の検討ではあるが20例ずつのESD，EMRランダム化前向き試験がドイツから報告されており，ESDのR0切除率が高かったことが報告されている 47）．本邦と海外のESD治療の差はバレット食道腺癌におけるLSBE，SSBE割合の差にある．Table 1からは出血穿孔の偶発症頻度は低かったが欧米からの報告で狭窄の頻度が多くみられた．欧米ではESD後の経過観察中多くの症例がablation治療を併用していた．本邦からは近年Abeらが行った多施設後ろ向き検討の結果があり，R0切除率は87.9％と高いがLSBEはわずか26/321（９％）であった．Shimizu，Hamadaらの報告ではSSBE，LSBE割合は25％，17.2％であり，R0切除率は80-90％であった．HamadaらはLSBEにおける異時多発例がSSBEに比べ高いことを指摘した．LSBEではⅡb進展が多いことも報告されており 48），範囲診断においても注意が必要である．結果的にバレット食道全周ESDが行われた症例が２症例報告されている 49），50）．

最近ESGEよりESDのガイドラインがpublishされた（Figure 4） 51）．その中で２cm以上，SMが疑われる症例，瘢痕が疑われる症例に対してESDが推奨されてはいるが必ずしもESDは必須の手技ではないことが記載されている．ESDではEMRに比べ病理学的評価 52），治癒切除率でよい成績が報告されているものの 44），EMR＋Ablationでも良好な治療効果が報告されていることから費用対効果や治療時間，偶発症なども考慮し今回のESGEのESDガイドラインに反映されている．

Figure 4　

ESDガイドライン　バレット食道と関連病変　ESGE 2022 51）．

③　本邦のLSBE症例におけるESD後の治療方針

ESDを施行していく際背景がSSBE，LSBEにおいて異時多発率の差を考慮すると，残BEの治療が問題となってくる．本邦では残BEに対する積極的な治療は推奨されていない 9）．

本邦では残BEに対するablationの機器が不十分であるため，ESDによる全BEの切除が報告されている．本邦からの報告でLSBEのBEにおいて約30％に異時多発があったことが報告され 53），小山，Tanaka，平澤ら 54）～56）によってstepwiseESDの有用性が報告された．stepwiseESDは二期的に残BEを切除することが報告されているが，初回病変部のESDでの瘢痕形成や切除後の狭窄など問題も多い．残Barrett粘膜をEMRで切除するSRER（stepwise radial endoscopic resection） 57）～59）という方法が報告されている．Belghaziらは５cm以下のBEに対しては良好な結果であったことを示している 59）．しかしDesaiらによりfocal EMR＋Ablation治療とstepwiseEMRの効果が同等であることがsystemic reviewで示され 60），また３施設の多施設ランダム前向き試験でもEMR＋ablationがstepwiseEMRより成績がよかったことが示された 61）．本邦ではランダム生検は施行しないため背景BEの評価は術前に行われていないが，残BEの全切除が必要か否かは今後も問題となる．本邦のガイドラインではBEそのものに対する治療は治療を行わないことを弱く推奨するとあり，残BEに対するstepwiseESDの適応には今後の検討を要する．

池之山らは初回治療時の背景に分布するIMにより異時多発病変が起きるかについて検討を行い，LSBE全例においてBE全切除の必要性が限られた症例であることを報告している 62）．

LSBE　stepwiseESDの２症例を提示する．

症例１（Figure 5）：C6M7　LSBE症例である．

Figure 5　

stepwiseESD症例１．

生検でBEAの診断がついたが内視鏡的範囲診断が困難であり，病変部を含み１/２周の切除を行いケナコルト局注を行った．病理診断ののち，５カ月後に残存BEのESDを施行した．この時もESD後潰瘍底，辺縁粘膜下層にケナコルトの局注を行っている．切除標本のmappingでは１回目には深達度DMMのtub1がみられている．２回目の標本には癌はなかった．

症例２（Figure 6）：C4M9　LSBE症例である．

Figure 6　

stepwiseESD症例２．

生検でBEAの診断がついたが内視鏡的範囲診断が困難であり，病変部を含み２/３周の切除を行った．ケナコルト局注を行っている．病理診断ののち，約４カ月後に残存BEのESDを施行した．ケナコルト局注とステロイド内服を併用している．切除標本病理ではいずれも深達度SMM　tub1がみられている．

この２例のLSBEでは１例は残存BE内に癌がみられたが１例はみられていない．ステロイド局注，内服でESD後の狭窄は回避されている．

それぞれの施行時間は３-４時間であった．

Ⅴ　まとめ

本邦においては表在型，早期消化管癌の治療の主流はESDである．しかしBEAに対しては本邦と欧米では背景粘膜に差があり，さらにLow grade dysplasiaは本邦の低異形度癌であるため癌として取り扱われている点にも違いがある．以上より食道扁平上皮癌，胃癌，大腸癌とは違って，BEAについては欧米と本邦ではESDに対する治療方針，その後の経過観察法に違いがある．本邦ではLSBE背景のBEA割合は現状では少ない．今後LSBE症例の増加に伴い，本邦でもRFAの導入について考慮していく必要があると考えられた．

謝　辞

病理マップ図のご指導いただいたがん研有明病院　研究所 病理部 高松学先生に深謝いたします．

　

本論文内容に関連する著者の利益相反：なし

文　献
 
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