日本消化器内視鏡学会雑誌
Online ISSN : 1884-5738
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手技の解説
胃ESDにおける出血マネジメント；出血リスクスコアリングシステムの活用法
村田 雅樹 , 八田 和久, 杉本 光繁
著者情報
キーワード: 内視鏡的粘膜下層剝離術, 後出血, BEST-Jスコア
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2024 年 66 巻 1 号 p. 56-68

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要旨

胃腫瘍に対するESDは治療数の増加に伴い，その合併症のマネジメントが重要視されている．特にESD後の遅発性出血は頻度が高い合併症であり，時に重篤な転機を辿るため，その対策を練ることは重要な課題である．われわれは早期胃癌に対するESD後潰瘍出血の発症予測モデルであるBEST-Jスコアを多施設共同研究にて開発した．10種類の要因（血液透析，アスピリン，チエノピリジン系抗血小板薬，シロスタゾール，ワルファリン，直接経口抗凝固薬（DOAC），抗血栓薬の中止，複数の腫瘍の存在，腫瘍径30mm以上，胃下部）がESD後出血を引き起こす候補リスク因子として抽出され，出血リスクに応じて点数を設定し，リスクの層別化を可能とした．ただし，出血リスクが高い症例に対する個別化治療・対策については今後の解決すべき課題と考えられる．ESD後出血を予防する内視鏡治療の工夫や最たるリスク因子である抗凝固薬内服者の対応策についても，早急に検討を行う必要がある．

Abstract

With the increasing number of treatments available for ESD in gastric tumors, the effective management of associated complications has gained increasing importance. Among these complications, bleeding complications are frequent and potentially severe; thus, it is necessary to develop preventive measures. Notably, Hatta et al. developed the BEST-J score, a predictive model designed to anticipate post-ESD ulcer bleeding for early gastric cancer. This score incorporated ten factors (hemodialysis, aspirin, thienopyridine antiplatelets, cilostazol, warfarin, direct oral anticoagulant (DOAC), discontinuation of antithrombotic drugs, presence of multiple tumors, tumor diameter ≥30 mm, lower stomach) to assess bleeding risk, enabling risk stratification based on the total score. Despite the advances, the challenge of implementing individualized treatment for patients with high bleeding risk remains a concern. Future studies must focus on developing endoscopic treatment and addressing patients using anticoagulants, which poses the highest risk of bleeding among all the risk factors.

Ⅰ　緒　　言

早期胃癌に対する内視鏡的粘膜下層剝離術（ESD）は内視鏡的に消化管内腔に存在する腫瘍性病変に対して粘膜下層を直接剝離することで一括切除を得る手法である 1）．本邦では2006年に保険収載され，リンパ節転移のない早期胃癌に対する標準的治療となっている 2）．内視鏡的切除の適応病変は，切除検体の病理組織学的評価によるリンパ節転移率が大規模多施設共同試験で評価され，徐々に適応病変の拡大が進んできている．具体的には2020年に日本消化器内視鏡学会から『胃癌に対するESD/EMRガイドライン第２版』 3）が発刊され，2021年には日本胃癌学会から『胃癌治療ガイドライン第６版』 4）が発刊された（Figure 1）．

Figure 1　

現在の内視鏡治療適応と根治性評価 3），4）．

上段：内視鏡治療適応．

下段：内視鏡治療後の根治性評価．

*1 分化型眼で，初回EMR/ESD時に絶対適応病変かつeCuraC-1でその後にcT1a（M）で局所再発の場合は，ESD適応拡大病変とする．

*2 脈管侵襲陰性かつ切除断端陰性．

*3 SM浸潤部に未分化型癌成分を認めた場合はeCuraC-2とする．

保険収載以来，胃ESDは全国の病院で実施される一般的治療となり，切除技術の向上，デバイスの多様性，高周波装置の技術革新，ライブデモンストレーションの普及など，様々な要因において技術的にも成熟期を迎え，現在では比較的安全に実施できる内視鏡処置法となっている．一方で，その偶発症はある一定頻度発生するのも事実であり，胃ESD後の主な消化管合併症は，術中穿孔・遅発性穿孔・後出血・術後狭窄などがあげられる 5）．その中でも，後出血は頻度が最も高い合併症である．既報では胃ESD後出血は約５％程度に認められると報告されているが 6），時に大血管からの後出血を来した場合は緊急的な内視鏡的止血術を要し，抗血栓薬のやむを得ない休薬や輸血，血管塞栓術や手術加療を要する症例も存在する重篤な合併症である．

今回われわれは胃ESD後出血のマネジメントを行う際の後出血率を予測する有効なスコアリングシステムであるBEST-Jスコア 7）の臨床の現場における有用性と使用方法について解説を行うとともに，出血高リスク症例に対するリスク管理マネジメント法，当院での取り組み，そして今後の展望について概説する．

Ⅱ　胃ESDにおける出血スコアリングシステム（BEST-Jスコア）

胃ESD後出血のリスク因子は，黎明期から様々な研究で報告され，年齢，性差，腫瘍形態，腫瘍部位，側方断端，処置時間，さらには抗血栓薬やヘパリンブリッジなどが候補因子として報告されてきた（Table 1） 6），8）～21）．しかし，これらの検討の多くは単施設における後方視的観察研究であり，該当となる検討でリスク因子として抽出されても，そのリスクの重み付けや他のコホートでの検証が行えないことが大きな課題であった．

Table 1　

胃ESDの出血リスク因子を検討した報告 6），8）～21）．

Toyaらは，胃ESDを実施した2,355症例を対象とした後方視的観察研究にて，抗凝固薬服用（OR 23.1，95％CI；3.61-147.52，P＝0.001）および切除標本径（OR 1.03，95％CI；1.00-1.06，P＝0.049）が独立したESD後出血リスクであることを報告した 19）．さらに，腫瘍径と凝固薬の２つの要因を考慮した場合に，腫瘍径35mm未満で抗凝固薬なしをコントロールとした際に“35mm以上かつ抗凝固薬なし”ではOR 13.78（95％CI；1.76-107.97），“35mm未満，かつ抗凝固薬あり”ではOR 15.33（95％CI；1.96-119.98），そして“35mm以上かつ抗凝固薬あり”ではOR 6.44（95％CI；1.40-29.58）とリスクが層別化できることが初めて報告された．しかし，本試験は単施設の後方視的研究であり，サンプルサイズも少なく，他のコホートでの再検証が行われていないことがlimitationとしてあげられている．

一方，大腸ESDのリスクの層別化についてはSeoらが検討し，1,189例の大腸ESD症例を対象としたところ低用量アスピリン（Low dose aspirin：LDA）を除く抗血小板薬（OR 4.04，95％CI；1.44-11.30），腫瘍径（≧30mm）（OR 2.10，95％CI；1.01-4.40），そして腫瘍の局在（直腸/S状結腸）（OR 6.49，95％CI；1.96-21.42）が独立した後出血因子として抽出された 22）．それぞれの因子に１点，１点，２点とスコア化し，検証コホートで検証すると，スコアが０-２点の低リスク群では1.9％（６/320）の出血率であったのに対して３-４点の高リスク群では4.2％（４/95）とリスクの層別化が可能であることを報告した．しかし，検証コホートが対象症例数の少ない単施設での検討であり，各リスク因子の危険性を十分に検証できないこと，術後出血のイベントが少ない（2.9％）こともあり，十分なエビデンスがあるものとはいえない 22）．

過去の報告のlimitationを踏まえ，われわれは本邦の33施設で，１万人を超える早期胃癌に対してESDを施行した症例を後方視的に集積し，早期胃癌に対するESD後潰瘍出血を引き起こすリスク因子の同定と各因子の重み付けを行い，個々の患者のリスクの層別化を行うことを目的に，ESD後出血の予測モデル（BEST-Jスコア）を開発した 7）．まず，derivation cohortとして25施設より8,291症例を登録し，多変量ロジスティック回帰分析を用いて後出血に関連する因子を抽出し，リスクの高低を考慮した点数を設定して予測モデルを作成した．結果，10種類の要因（血液透析，アスピリン，チエノピリジン系抗血小板薬，シロスタゾール，ワルファリン，直接経口抗凝固薬（Direct oral anti-coagulation：DOAC），抗血栓薬の中止，複数の腫瘍の存在，腫瘍径30mm以上，胃下部）が胃ESD後出血の候補リスク因子として抽出され，出血リスクに応じて点数を-１から４点まで設定した（Table 2）．各症例の候補因子の合計点数により，０-１点が潰瘍出血低リスク群，２点が中リスク群，３-４点の高リスク群，５点以上の超高リスク群に群分けし，それぞれの群の出血率は2.8％，6.1％，11.4％，29.7％であった（Figure 2）．さらに，検証コホートとして８施設から集積された2,029症例を検討し，C統計量は0.70（95％CI；0.64-0.76）と良好な較正を証明した．

Table 2　

BEST-Jスコアのリスク因子；多変量解析結果 7）．

Figure 2　

BEST-Jスコア 7）．

BEST-Jスコアの詳細（Hatta W, et al: Gut 2021；70：476-484より作図）．

さらに，Kagawaらは前述の検証コホートとは異なるESDの非専門施設４施設の胃ESD症例を集積した多施設共同研究でもBEST-Jスコアの有用性を報告し，異なるコホートでも，実際の出血率はそれぞれの群で2.8％，7.3％，12.8％，19.0％と，出血率が段階的に増加し，ESD非専門施設でのBEST-Jスコアの妥当性が証明された 23）．ただし，BEST-Jスコアが本邦以外の諸外国においても同様に有用であるかどうかは今後の検証が必要である．さらに，新たな内視鏡機器やデバイスの開発，腫瘍の特性の変化，抗血栓薬などの内服薬の取扱法の変更，ガイドラインの改訂などによりESD後出血のリスク因子が変わる可能性も考えられ，スコアの重み付けの改訂や他のリスク因子の追加などを適宜検討していくことが重要と考えられる．

このBEST-Jスコアの強みは各因子のリスクの重み付けを行うことで，早期胃癌に対するESD後の後出血合併症の予測が可能となった点である．その出血リスクを各症例で個別にスコア化することでリスクを把握し，治療方針決定，患者意思決定そして治療後の対応法の選択に有用な治療方針を決定するツールとなりうると考えられる．現在では同スコアリングシステムはスマートフォンの電子アプリも開発され，より簡便にスコアリングシステムを利用できるようになっている（Figure 3）．

Figure 3　

BEST-Jスコア無料アプリ．

アプリに沿って入力するとスコアが速やかに計算される（東北大学八田和久先生より画像提供）．

Ⅲ　出血高リスク群に対する取り組み

ESD後出血のリスク層別化が可能となった後の次の解決すべき課題は，高リスク症例に対して講ずべき予防策を確立することであり，非常に重要な課題と考えられる．

Ⅲ-1．切除後潰瘍面の残存血管に対する方策

ESD実施後の切除面に残存する露出血管に対する凝固焼灼で後出血リスクが有意に軽減されることは周知の事実であり，後出血予防における基本的な方策である 24）．ただし，潰瘍底の筋層への直接的な凝固処置は遅発性穿孔のリスクとなるため，筋層への熱損傷を加えることなく表面の血管を選択的に凝固することが肝要である．高周波手術装置の技術革新により止血力が上昇していること，回転機能や開き幅が拡大した高周波止血鉗子の登場など，臨床工学の側面からも後出血の予防が可能となっている．

Ⅲ-2．ポリグリコール酸シートとフィブリン糊による被覆法

ポリグリコール酸（Polyglycolic acid：PGA）およびフィブリン糊を用いた内視鏡的被覆法がESD後の有害事象予防に対する有益の可能性が論じられている．しかし，Kataokaらが実施した多施設RCT（Randomized controlled trial）試験では，PGAによる内視鏡被覆を行った群（PGA群）と行わなかった群（control群）間で出血合併症の発生率有意差は認めなかった（PGA群 4.5％ vs control群 5.7％） 25）．ただし，術後出血の高リスク群である抗血栓薬服用者での後出血予防効果が報告され，PGAシートは出血高リスク群における予防的処置として考慮されうる治療法と考えられる 26），27）．一方で，本法はPGAシートを創部へ輸送・貼付する内視鏡的技術が求められ，それに伴い処置時間が長くなる点が欠点と思われる．

Ⅲ-3．2nd look内視鏡

胃ESD後の2nd look内視鏡は，多施設前向き非劣性RCTが実施され，ESD後出血は2nd look内視鏡群で5.4％（７/130），非施行群で3.8％（５/132）と，非劣性が証明された 28）．その後，抗血栓薬服用者でも2nd look内視鏡の出血予防効果が少ないことが報告され 29），30），胃癌に対するESD/EMRガイドラインでも2ndルックは行わなくてもよい（evidence level B，推奨度１）と記載されている 3）．

Ⅲ-4．潰瘍底縫縮術

胃ESD後の潰瘍底縫縮による合併症予防の検討は多くの報告があるが 31）～37），Kobaraらは，縫縮術は遅発性出血の発症率を有意に抑制することを示した（縫縮群5.4％［19/349］vs. 非縫縮群12.4％［54/435］，P＜0.001） 38）．

当院では2020年にBEST-Jスコアが発表されて以来，その結果を踏まえてスコア３点以上の出血高リスク群に対する潰瘍底縫縮術を積極的に実施してきた．現時点では少数例での検討ではあるが，完全縫縮が得られた症例では後出血例はなく，良好な治療効果を得られているため，ここで実際の処置について報告する．

1．糸付きクリップ縫縮法

内視鏡外からエンドトラックⓇ（トップ社）や止血クリップにデンタルフロス等の糸を装着（糸付きクリップ）するDental floss clip法は剝離時のトラクションを得る方法として広く認識されている 39）．その方法を縫縮時にも応用し，切除後潰瘍の肛門側へ糸付きクリップを装着し，口側へ潰瘍底を引き込みながらクリップで縫縮する方法である（Figure 4）．比較的潰瘍底が小さい病変，胃体部小彎や前庭部大彎など直線的に潰瘍底が対側に寄る部位では有用と考えられる．

Figure 4　

糸付きクリップ縫縮法 39）．

a：胃対中部後壁ESD後粘膜欠損部．糸付きクリップを粘膜欠損の肛門側健常粘膜に留置し，口側に牽引．

b：牽引された粘膜をクリップで縫縮．複数個のクリップで完全縫縮．

2．Mucosal incision縫縮法

内視鏡治療用ナイフで粘膜欠損部周囲に小切開を複数個作成し，小切開部にクリップを引っかけて，対側の小切開の箇所にクリップを留置してクリップの滑りを予防し，縫縮を可能とする方法である 40）．当初は大腸ESDにおいて報告された方法であるが，胃でも部位にもよるが，30mm程度の潰瘍底であれば縫縮が可能である（Figure 5）．

Figure 5　

Mucosal incision法による縫縮法 40）．

a：前庭部大彎ESD後粘膜欠損部．

b：粘膜欠損部周囲にナイフで小切開を複数個作成する．クリップの一片を小切開部に引っかけ，対側の小切開部にも引っかけて把持．

c：複数回行い，完全縫縮．

3．留置スネア縫縮法

２チャンネル内視鏡を用いて，留置スネアとクリップで縫縮を行う手法である 41）．留置スネアをスコープ先端から少し出し，まずは対側の鉗子口からのクリップで留置スネアを辺縁粘膜に固定し，さらに反対側の健常粘膜にもクリップを固定した上でスネアを絞扼することで縫縮を得る．当院ではその変法として，スコープ外径に留置スネアを絞扼した状態で挿入し，胃内で展開する方法を選択している．この方法であれば，シングルチャンネル内視鏡でも実施可能であり，有益な方法と考えられる（Figure 6）．

Figure 6　

留置スネアによる巾着縫合 41）．

a：前庭部小彎ESD後粘膜欠損部．

b：留置スネアを胃内に挿入し，粘膜欠損周囲の健常粘膜にクリップ複数個で固定する．

c：留置スネアを絞扼し，完全縫縮．

4．内視鏡的手縫い縫合法（Endoscopic hand-suturing：EHS）

軟性内視鏡用の逆戻り防止弁付き吸収性縫合糸（VLOCKⓇ）を装着した持針器（SutuArtⓇ）を用いて，内視鏡的に粘膜を連続縫合する方法である 42），43）．EHS専用の持針器は2022年６月に発売が開始され，臨床でも利用可能となった（Figure 7）．EHSの最大の利点は，創部を外科的治療と同様に完全に縫い合わせることで非常に強固な縫合ができることである．欠点としては，外科医が両手や２本の腹腔鏡鉗子で縫合をするところを１本のスコープで傷を縫うという技術的な困難性や手技時間が長くかかる点である．今後，縫合時間の短縮や技術的な手技の標準化に向けて検討が必要と考えられる．

Figure 7　

内視鏡的手縫い縫合法 42），43）．

a：胃体中部大彎ESD後粘膜欠損部．

b：吸収性縫合糸（VLOCKⓇ）を持針器（SutuArtⓇ）で把持し胃内に挿入する．粘膜損傷を避けるため，オーバーチューブを併用する．垂直気味に穿刺し，持針器を回転させ粘膜下層の左右を縫合していく．

c：完全縫縮．

Ⅲ-5．酸分泌抑制薬

胃ESD後潰瘍治癒促進に対する酸分泌抑制薬は必須と考えられる．2007年にUedoらがヒスタミン受容体拮抗薬とプロトンポンプ阻害薬（Proton pump inhibitor：PPI）とでRCTを実施し，PPIがESD後出血予防に効果的であることを証明した 44）．そのため，胃腫瘍に対するESD時にはPPIが広く使用されてきたが，2015年にPPIよりも強力な酸抑制効果を示すボノプラザン（p-CAB）が発売され 45），Helicobacter pylori除菌治療や逆流性食道炎と同様にESD後の合併症対策にも有用性が発揮される可能性が考えられてきた 46）．既報では多くの報告で胃ESD後潰瘍治癒効果は，４週時点・８週時点でPPIとp-CABで同等であったが 47）～49），メタアナリシスでは４週時点での潰瘍治癒率はp-CABで優れていることが報告された 50）．しかし，RCTでの検討ではPPIとp-CABでESDの後出血率に有意差は認めなかった 51）．一方，Abeらは施行したレセプトデータを用いた大規模比較試験では，p-CABはPPIよりも後出血リスクを約30％低下させると報告した 52）．p-CABはPPIと比較してCYP2C19の遺伝子多型による影響が少なく個人差が少ない，そして即効性に優れる特徴がある 53），54）．今後，さらなる検討が必要であるが，消化性潰瘍と人工潰瘍は治癒に対する必要な酸分泌抑制程度が異なる可能性があり，ESD後出血の予防や潰瘍治癒にはp-CABで達成しうる酸分泌抑制程度までは必要としない可能性がある．

Ⅳ　出血高リスク群に対する個別化対策；抗凝固薬服用者の展望

超高齢化社会の到来に伴う抗血栓薬治療の普及により，抗血栓薬服用者に対して消化器内視鏡検査を行う機会が増加している．上記のように，抗血栓薬服用者は胃ESDにおいて高い出血リスクを有していることは明らかであるが，抗血栓薬服用者に対して内視鏡検査を行う際には抗血栓薬による消化管出血のリスクと休薬に伴う血栓塞栓症リスクに配慮した対応が必要となる．抗血小板薬，特にLDAを単剤で内服している場合には，内服を継続して侵襲を伴う内視鏡処置を行うことがガイドラインで提唱され，日常診療でも一般的となった．

抗凝固薬は，新たに第Ⅹa因子阻害薬であるリバーロキサバン，アピキサバン，エドキサバンの３種類のDOACが登場し，抗凝固薬を取り巻く環境が大きく変化したことから，2017年に「直接経口抗凝固薬を含めた抗凝固薬に関する追補2017」 55）が発刊された．旧来はワルファリン内服者に対する対応は，ワルファリンを休薬し，未分画ヘパリンで置換するいわゆる“ヘパリン置換”が代替治療として推奨されてきた．しかし，ヘパリン置換は抗血栓薬非服用者やワルファリン休薬症例と比較して，消化管出血リスクを著しく増加することが証明され 56），57），追補版 55）では，ワルファリン服用者に対する出血高危険度の消化器内視鏡は，Prothrombin time-international normalized ratio（PT-INR）で3.0以下の治療域であればワルファリン継続下，あるいは非弁膜症性心房細動の場合にはDOACに一時的の変更のいずれかの方法での内視鏡処置も行うことも認められた．一方，DOACは，前述のガイドライン改訂版 55）では，出血高危険度の消化器内視鏡処置時には，前日まで継続内服して処置当日の朝から中止するとともに，出血の徴候がない場合には翌日の朝から内服を再開することを推奨している．

Tomidaらは多施設後方視的観察研究で，DOAC服用者に対する胃ESDの後出血率は14％であり，ワルファリン（18％）と同等の高い後出血率を有することを報告した 58）．ただし，DOACの中でもダビガトランの出血率はXa阻害薬服用者よりも出血率が低いことを示し，ESD施行時におけるDOACスイッチの有用性の可能性を提唱した 58）．ただし，DOACスイッチはガイドラインで推奨されておらず，さらにダビガトランと酸分泌抑制薬との薬物間相互作用の問題点もあり 59），前向き研究における実証が必要と考えられる．

DOACはワルファリンのようにPT活性のモニタリングが必須ではないが，日常診療で測定できる簡便なモニタリング法が存在しないことが臨床上の大きな問題となっている．大規模臨床試験にておいて薬効には個人差があり 60）～63），血中濃度が高く，Xa活性が抑制されている症例では大出血のリスクが非常に高いことが報告されていることを考慮した場合には，DOAC内服症例はモニタリングができないリスクを内包していることを認識しておく必要がある．

前述のごとく2012年度版のガイドラインに準拠した対応では抗凝固薬はESD後出血の最も高い出血リスク因子であったが，新たなDOACが使用可能となり，DOACが広く臨床の場に普及してガイドライン改訂した後に，そのエビデンスを実証するための大規模な検討は未だ実施されていない．本邦の抗凝固薬内服者に対する対応は欧米諸国のガイドライン 64），65）に比して休薬期間が短く設定もしくは抗血栓薬継続下での内視鏡処置を許容しており，本邦のガイドラインに準拠することで，血栓塞栓症の抑制効果は高まることが期待されるものの，後出血リスクが以前より高まる可能性が危惧される．BEST-Jスコアは，2012年度版のガイドライン期日内の症例での検討であり，胃ESD症例の抗凝固薬の出血リスクを再評価する必要な時期が到来しているといえる．そのような背景の中で，われわれは「抗凝固薬服用者に対する胃内視鏡的粘膜下層剝離術後出血のリスク評価と抗血栓薬内服者に対する消化器内視鏡診療ガイドライン追補版の妥当性評価：多施設共同観察研究」として，抗凝固薬服用者に対するガイドライン追補版に準拠した対応の安全性やガイドラインの妥当性を評価することを目的とした多施設共同研究を遂行中である（UMIN；R000057880）．

Ⅴ　終わりに

BEST-Jスコアリングシステムは，個々の症例で後出血リスクを個別に評価可能な優れたスコアリングシステムである．ただし，ガイドラインの改訂に伴う有用性の再評価，術後潰瘍縫縮術のリスク軽減因子としての追加の可否，DOACの種類別の出血リスクの重み付けの変更，DOAC代謝における個別化の必要性，他リスク因子の追加の可否など検討すべき点は山積みである．さらに，BEST-Jスコアリングシステムで可能となったリスクの層別化により，どのように出血を臨床の現場で予防していくべきかについては議論を残す部分が多く，未だエビデンスは十分ではない．今後，出血予防の観点からの個別化治療について，多角的に検討を行うことで安全な消化器内視鏡診療を提供していくシステムを構築していく必要がある．

　

本論文内容に関連する著者の利益相反：なし

文　献
 
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