【目的】消化管早期癌に対する治療として内視鏡的粘膜下層剝離術（ESD）は広く浸透している．しかし大腸ESDは未だ難しい手技である．トラクションを使用した大腸ESDが有用であると報告があるが，いずれも症例数が少なく単施設での研究であり有用性を示すには不十分なエビデンスしかなかった．われわれは，大腸ESDにおけるトラクション法の有用性と安全性を検討する多施設前向き研究を行った．
【方法】われわれは，前向き，多施設共同，無作為化割り付け，２群間比較試験を日本における10施設で行った．従来法ESD群（C-ESD），トラクションESD群（T-ESD）を１：１に割り付けた．主要評価項目は，内視鏡治療時間とした．
【結果】2020年４月から2021年８月までの間にC-ESD群128名，T-ESD群123名を研究対象とした．C-ESDとT-ESDにおける治療時間の中央値は，それぞれ61（40-100）分，53（40-76）分（p＝0.18）で両群に統計学的な有意差は認めなかった．副次解析で行った病変径≧30mmにおけるC-ESDとT-ESDにおける治療時間はそれぞれ，89（57-80）分，69（50-104）分（p＝0.05），非熟練医における治療時間は81（62-120）分，64（52-109）分（p＝0.07）であった．
【結語】大腸ESDにおいてトラクション法は治療時間の短縮には寄与しなかった．しかしながら，腫瘍径が大きい場合や非熟練医が行う場合は有用である可能性がある．
Objectives: Endoscopic submucosal dissection (ESD) is a widely used treatment for early gastrointestinal cancer. However, colon ESD remains challenging. Previous studies on colon ESD using the traction method used a small sample, single-center design, providing insufficient evidence of this procedureʼs efficacy. We thus aimed to investigate the efficacy and safety of the traction method in colon ESD in this multicenter randomized trial.
Methods: We conducted a prospective, multicenter, randomized, two-arm controlled trial at 10 facilities in Japan. A 1:1 allocation was conducted for the conventional ESD (C-ESD) and traction ESD (T-ESD) groups. The primary end-point was ESD procedure time.
Results: We included 128 C-ESD and 123 T-ESD cases from April 2020 to August 2021. The median procedure times for C-ESD and T-ESD were 61 (40-100) and 53 (40-76) min (p = 0.18), respectively, and no significant differences were observed between the groups. Subgroup analysis showed that the median procedure times for patients with a lesion diameter of ≥30 mm in the C-ESD and T-ESD groups were 89 (57-80) and 69 (50-104) min (p = 0.05), respectively, and for nonexpert operators were 81 (62-120) and 64 (52-109) min (p = 0.07), respectively.
Conclusions: The traction method did not contribute to a significantly shortened ESD procedure time. However, this method may be useful when the tumor diameter is large or if the procedure is conducted by nonexpert endoscopists.
日本において大腸癌の死亡数は増えており，早期発見と適切な治療介入が求められている 1）．内視鏡的粘膜下層剝離術（ESD）は，早期消化管癌の標準治療として本邦において広く普及しており，内視鏡的粘膜切除術（EMR）と比較して，病変サイズに関わらず一括切除をより高率にできる 2）～4）．一方でEMRの方が，ESDと比較して短時間で処置することが可能であるため小さい病変や大腸腺腫に対してはEMRが推奨される 5）～8）．大腸ESDは他臓器と比較して手技的な難易度が高いとされ，安全かつ簡便な戦略が求められている．ESDを難しくしている理由の一つが，内視鏡処置は外科手術とは異なり，他の術者が病変を持ち上げ視野を確保することができないことである．病変に適度なテンションをかけ安定した粘膜下層の視野を確保することは，安全に手技を完遂するために重要である．小山らは絹糸をクリップに結びつけたものを病変に装着し，意図的に病変を牽引しテンションをかけるトラクション法を用いることで，粘膜下層の視野を安定させ，無理なスコープ操作を行わずとも，簡単に剝離することができることを報告した 9）．その後，食道や胃，大腸において多施設研究が行われトラクション法の有用性が明らかになった 10）～17）．しかしながら，大腸関連の研究においては，いずれも単施設の少数例，ランダム化されていない試験であった．また，メタアナリシスもいくつか報告がある．しかしながら，多施設前向き無作為化比較試験は今までなかった 18）～21）．そこで，われわれは大腸ESDにおけるトラクション法の有用性を検証するために，従来法ESDとの多施設共同無作為化比較試験を計画した．
前向き，多施設共同，無作為化割り付け，２群間比較試験である．日本における10施設が参加した．主要評価項目は過去の報告をもとにESD施行時間とした 10）～13）．副次評価項目は術者を上級医に変更した症例数，従来法からトラクション法へ移行した症例数，一括切除率，R0切除率，偶発症の割合とした．これらの解析はintention-to-treat解析を行った．
さらにわれわれは副次解析を行った．病変部位別（盲腸（Ce）/上行結腸（A/C）/横行結腸（T/C）/下行結腸（D/C）/S状結腸（S/C）/直腸（R）のESD施行時間，肉眼型別のESD施行時間，病変径（過去の文献をもとに30mm以上，未満をカットオフ値とした） 22），23）の違いによるESD施行時間，ESDの経験数（熟練医，非熟練医）間によるESD施行時間に関しても検討を行った．本研究はヘルシンキ宣言に基づいて行われた．本臨床試験をUniversity Hospital Medical Information Network Clinical Trials Registryに登録を行った（UMIN000039583）．各参加施設ごとに倫理委員会の承認を得ている．
対象患者日本において，大腸におけるESDの適応は術前内視鏡で２cm以上の早期大腸癌（Tis～T1a）とされている．その基準をもとに，適格基準をすべて満たすものとする本研究に組み入れた（Table 1）．また，除外基準を一つでも満たしたものを除外とした（Table 1）．
適格基準と除外基準．
UMIN医学研究支援・症例登録システムクラウド版より，従来法ESD（C-ESD）群とトラクションESD（T-ESD）群に分けてC-ESDとT-ESDを１：１に割り付けを行った．ランダム割り付けに関しては，施設，腫瘍長径（40mm未満/40mm以上），肉眼型（LST-NG/LST-G or 隆起型），病変部位（結腸/直腸）を割り付け調整因子に設定した．
内視鏡処置治療前の腸管前処置，麻酔薬，使用する器具などは各施設で通常行っている標準的な方法で行った．術中は，血圧，心拍数，酸素飽和度の監視を行った．ESDの手技は，以下の手順で行った．まず治療対象となる病変を観察した（Figure 1-a）．続いて，粘膜下に局注を行い，切開デバイスを用いて，病変の外側に周囲切開を行った（Figure 1-b）．その後，粘膜下層剝離を行った．粘膜下層剝離を終了させ，病変を切除できたら治療終了とした．T-ESDでは，全周の粘膜切開完了後にトラクションクリップを装着させた（Figure 1-c，d）．トラクション法は術者の好みに合わせて選択したが，何らかのトラクションは必ず用いることとした．われわれは，S-Oクリップ（Zeoclip；Zeon Medical Co., Ltd., Tokyo, Japan） 14）もしくはtraction-assisted method 15）もしくはmodified dental floss method 16）を用いて行った．S-Oクリップは病変近位端に装着し，ナイロン製のループにクリップを通して病変対側粘膜につける 14）．Traction assisted method（TAC法）は病変の肛門側をクリップと糸でつかみ，ゆっくりと引っ張る方法である 15）．Modified dental floss clip methodは，デンタルフロスを装着したクリップを病変粘膜に取り付けた後に，反対側の粘膜にもクリップを取り付け牽引する方法である 16）．トラクションデバイスは，粘膜下層の半分程度の切開が完了したときに取り付けた．トラクションデバイスの選択はプロトコールで指定せず，術者の裁量によって決めた．C-ESD群，T-ESD群いずれの場合においても，患者の治療上の安全を守るため，切除困難のため手技進行が停滞している場合（病変長径40mm未満の場合では60分以上，病変長径40mm以上の場合では90分以上かかっている場合）は術者をより熟練医に変更することを検討した．C-ESD群では術者変更でも切除困難のため手技進行が停滞している場合や穿孔や出血の対処のために視野確保を必要とする場合はトラクション法への移行を許容した．
a：腫瘍は20mm大の平坦隆起病変．
b：全周切開を完成させた．
c：部分的に切除を終えた病変にトラクションクリップを取り付けた．
d：トラクションを取り付けたことにより良好な視野，安全な切除領域を確保することができた．
切除部位は盲腸（Ce），上行結腸（A/C），横行結腸（T/C），下行結腸（D/C），S状結腸（S/C），直腸（RS/Ra/Rb）に分けた．一括切除は，病変を一つの切片できたことと定義し，R0切除，水平断端，垂直断端陰性で病変を一括切除できたことと定義した．
本研究における施行医は，卒後５年目以上の日常的に内視鏡診療に携わっている医師で，胃もしくは食道ESDを50例以上経験した者のみ術者として治療に携わることができることとした．大腸ESD50例以上が熟練医，50例未満を非熟練医と定義した．術者の選定方法はプロトコールに定義しなかった．しかしながら，術者それぞれの施設での基準に沿って選定された．内視鏡治療時間は局注開始から病変の切除終了までと定義した．剝離速度は以下の公式で求めた．長径/２（mm）×短径/２（mm）×3.14（mm2）/剝離時間と定義した．剝離時間は最初の粘膜切除から切除終了までと定義した．術中穿孔とは全層性の組織欠損により体腔と自由な交通がある状態と定義した．後出血は，治療の前後でHb ２g/dl以上の低下あるいは顕性の出血を認めたもの（少量の出血はこれに含めない）とした．遅発性穿孔は手技が穿孔なく完了し，スコープを抜去した後に判明した腸管穿孔と定義した．Post-ESD electrocoagulation syndromeは摘除後に発生する穿孔を伴わない腹膜の炎症による腹痛と定義した．
症例数算定既存の論文にてトラクションを使用しない，多施設で行われた大腸ESDの治療時間は101±70分とされる 24）．トラクションを使用することにより25％，つまり25分程度処置時間を短縮できると仮定する．過去の報告でも15～25％を臨床的に意味のある差としている 12）．つまり，C-ESDの処置時間である101分から25％短縮した75分がトラクションESDの処置時間であると仮定し，αを0.05，１-βを0.9とすると，各群116例，両群では232例必要である．同意後，脱落症例を10％程度と考えると合計254例必要と考えられる．
統計解析すべての連続変数は中央値（四分位範囲）で表した．両群間の比較はMann-Whiteney U検定を行った．カテゴリー変数はFisher検定を用いて比較検討した．p＜0.05を統計学的に有意な差とした．すべての統計解析はJMP（ver13.0；SAS Institute Inc., Cary, NC, USA）を用いて行った．
本研究のフローチャートをFigure 2に示す．2020年４月から2021年８月までの間に本研究の基準を満たした274名のうち，同意が得られなかった８名および内視鏡治療を施行する術者が本研究の基準を満たさなかった３名を除く263名を登録した．C-ESD 132名，T-ESD 131名に割り付けられた．C-ESDのうち治療前の観察にて適応外病変と判断した２名，登録後同意撤回となった１名，スネアにて切除を行った１名を除く128名，T-ESDのうち，治療前の観察にて適応外病変と判断した６名，２病変切除を行った１名，スネアにて切除を行った１名を除いた123名を本検討の研究対象とした．
本研究のフローチャート．
T-ESDとC-ESDにおける背景因子をTable 2に示した．いずれの項目においても両群において差は見られなかった．また，施設間における背景因子においても有意差が見られなかった．
従来群（C-ESD）とトラクションESD（T-ESD）の背景因子の比較．
切除後の病変径，切除径，深達度に両群で有意差は認めなかった（Table 2）．C-ESDとT-ESDにおける治療時間は61（40-76）分 vs. 53（40-76）分（p＝0.18）で両群に統計学的な有意差は認めなかった．C-ESDで，18例（14％），T-ESDでは16例（13％）で術者を途中で上級医に変更していた（p＝0.86）．また，C-ESDでは９例（7.0％）においてトラクション法に移行していた．一括切除率およびR0切除は，それぞれC-ESDで122例（95.3％），112例（87.5％），T-ESDでは，121例（98.4％），114例（92.7％）であった（Table 3）．
両群の治療成績．
C-ESDとT-ESDにおいて病変部位，肉眼型別，術者の経験別において治療時間に統計学的な有意差はなかったが，病変径≧30mmにおけるC-ESDとT-ESDの治療時間はそれぞれ，89（57-132）分，69（50-104）分（p＝0.05）であった．また，非熟練医が施行医のC-ESDとT-ESDの治療時間はそれぞれ，81（62-120）分，64（52-109）分（p＝0.07）であった（Table 4）．また，病変径≧30mmにおけるC-ESDとT-ESDの剝離速度は，15（10-26），22（15-32）（p＝0.01）であった．結腸（直腸を除く）におけるC-ESDとT-ESDの剝離速度は，13（８-20）分，17（10-25）分（p＝0.03）であった（Table 5）．それぞれのトラクション法の症例数はS-Oクリップ31例，TAC法22例，modified dental floss clip法は52例であり，治療時間はそれぞれ52（47-71）分，64（39-111）分，51（23-96）分であった．トラクションの種類ごとに治療時間に有意差は認めなかった（p＝0.25）．
腫瘍径，病変部位，肉眼型，術者による内視鏡的粘膜下層剝離術（ESD）の治療時間の比較を行った副次解析．
腫瘍径，病変部位，肉眼型，術者による内視鏡的粘膜下層剝離術（ESD）の剝離速度の比較を行った副次解析．
本研究では，大腸ESDにおいてトラクション法が常に有用ではないが，30mm以上の病変や非熟練医においては有用である可能性があることがわかった．われわれの知る限り，本研究は多施設，多数例でのトラクションESDの有用性と安全性を検討した最初の研究である．
食道，および胃におけるトラクションESDの有用性を報告した多施設前向き研究の報告がある 4），5）．胃のESDにおいては，体部大彎領域におけるESDではトラクションを使用することにより優位に治療時間を短縮することができた．また，食道ESDでも同様にトラクションを使用することによる通常のESDと比較して治療時間を短縮させることができた．大腸ESDに関しては2014年にRitsunoらによって従来法ESDとS-Oクリップを用いたトラクション法との無作為化比較試験で従来法ESDが67.1±44.1分であったのに対し，トラクションESDでは37.4±32.6分とESD手技時間を短縮することが報告された，また，山崎らはTAC-ESD法を用いてTAC-ESD群40（11-86）分，C-ESD群70（30-180）分であり有意にTAC群でESD手技時間を短縮することができたと報告している．
今回われわれは，大腸ESDにおいてトラクション法はESD治療時間を短縮させることはなかった．しかしながらサブグループ解析の結果では腫瘍径が30mm以上と，非熟練医が行った場合では有意差は認めなかったものの，治療時間が短い傾向になった．さらに，30mm以上の病変，S状結腸，盲腸，全結腸（直腸を除く）においてはトラクション法の剝離速度が有意に速いことがわかった．
大腸ESDにおいてトラクション法が治療時間を短縮しなかったことにはいくつか理由があると考えられる．第一に胃や食道などの上部消化管内視鏡治療と異なり，容易に体位を変えることができることである．体位を変えることによって重力のかかる方向を自由に変えられることができ，特別な器具を使用せずに重力を逆方向にかけることができる．また，第二に，大腸ESDでは胃ESDと比較して術中出血が少ないことが挙げられる．トラクション法は，術中の多量の出血をした際に視野を確保し止血を容易に行うことができる．出血の起こりにくい大腸ESDでは恩恵が少なかった可能性がある．第三に大腸ESDでは，胃や食道と比較してトラクションデバイスを取り付けるのがやや煩雑である．池原らが報告したデンタルフロスを使用したトラクション法では，トラクションを装着するために一度スコープを抜き，再挿入をしなくてはならないし，S-Oクリップを装着する際にも約５分程度の時間を要する．本試験では，装着時間も含めて治療時間としているため，T-ESDでは，病変を切除している時間はもう少し短かった可能性がある．本研究では，トラクション法が有用でなかった症例もいくつかあった．トラクションデバイスを装着したことにより，処置が難しくなり意図的にトラクションデバイスを外した症例はなかったものの，６例で手技の途中でトラクションデバイスが意図せずに外れてしまい，２例で再度装着をしなおしている．第四に，日本においては，現在，ポケットクリエーション法などのトラクションを使用せずとも安全に大腸ESDを行う戦略が確立している 25）．それゆえトラクション法の利益を受けなかった可能性がある．最後に症例数が不足していた可能性がある．Post hoc power分析を行ったところ0.09であった．それゆえ，トラクション法がすべての症例で必要となるわけではない．しかしながら，サイズが大きい場合では，体位変換のみではトラクション効果が不十分である場合もある．トラクション法によって切除する安全領域が広がるため非熟練医などでは，切除しやすくすることができる 26）．さらに，C-ESD群で術者は９例において停滞する治療を打開するために，T-ESDに移行している．各々の術者にとって難しいと感じる症例ではトラクションは有用であると考えられる．安全性の観点では，両群において偶発症の発症率は両群間において有意差は見られなかった．過去の報告と比べてあまり変わらず，許容範囲内であった 27），28）．
今回われわれの研究にはいくつかのlimitationがある．はじめに病理医や患者にとってはどちらの治療群かは盲検化されているものの，術者は治療群を盲検することができていないことである．しかしながら，過去の大腸ESDの処置時間と比較してもC-ESDの時間が長いわけではなく，影響は限定的であると考えられる 27），28）．第二に，処置に難渋している場合や，偶発症が起きた場合は術者を途中で変更することやトラクション群への移行を研究に参加する患者の安全と利益を守るために許容している点である．第三に，すべての施設はESDに慣れている日本で行っているということだ．多施設研究であるが，術者によって結果は変わるため，ESDの慣れていない欧米諸国でこの結果を当てはめることはできない．最後にpost hoc analysisの結果を述べたように症例数が不足していた点である．ESD治療技術の改善と標準化により治療時間が予想より短かったと考えている．
まとめると，大腸ESDにおいて，すべての症例においてトラクション法は必ずしも有用ではない．しかしながら，30mm以上の病変や非熟練医にとって有用である可能性がある
謝 辞
われわれは，効果安全評価委員を務めて頂いた吉田将雄先生と渡二郎先生に感謝します．
また，統計解析に関しては九州大学AROセンターに相談を行った．
本論文内容に関連する著者の利益相反：池原久朝（富士フイルム株式会社，田辺三菱製薬，オリンパス株式会社から講演に対する謝礼金），後藤田卓志（アッヴィ合同会社，AMCO 株式会社，アストラゼネカ，ボストン・サイエンティフィック・コーポレーション，富士フイルム株式会社，MCメディカル株式会社，三菱商事株式会社，田辺製薬株式会社，オリンパス株式会社，ヴィアトリス株式会社から講演に対する謝礼金，Digestive endoscopyのDeputy Editor-in-Chief），吉田直久（digestive endoscopyのAssociate Editor）
本論文はDigestive Endoscopy（2023）35, 86-93に掲載された「Randomized controlled trial comparing conventional and traction endoscopic submucosal dissection for early colon tumor（CONNECT-C trial）」の第２出版物（Second Publication）であり，Digestive Endoscopy誌の編集委員会の許可を得ている．
