EUS-FNAが診断に有用であったisolated proximal-type IgG4関連硬化性胆管炎の１例

要旨

症例は66歳，男性．閉塞性黄疸を指摘され当科を紹介受診した．血液検査では血清IgG4値の上昇を認めた（262mg/dl）．造影CTでは肝門部胆管に腫瘤像を認めた．膵腫大は認めなかった．ERCP下の経乳頭的胆管生検では腫瘍細胞を認めなかったが，IgG4免疫染色も陰性であり，確定診断に至らなかった．確定診断目的で肝門部胆管の腫瘤に対しEUS-FNAを施行した．EUS-FNAの病理組織検査ではIgG4陽性形質細胞の間質浸潤を認め，IgG4関連硬化性胆管炎（IgG4-related sclerosing cholangitis：IgG4-SC）の診断に至った．自己免疫性膵炎を伴わない肝門部型のIgG4-SC（isolated proximal-type IgG4-SC）は胆管癌との鑑別が困難な疾患であり，癌と診断されて外科手術が行われることもある．今回われわれはEUS-FNAが診断に有用であったisolated proximal-type IgG4-SCの１例を経験したため報告する．

Abstract

A 66-year-old man was referred to our hospital due to obstructive jaundice. Blood examination revealed a high serum IgG4 level of 262 mg/dl. Contrast-enhanced computed tomography revealed a mass in the perihilar bile duct. No pancreatic enlargement was observed. Histopathological examination of the samples from the transpapillary bile duct biopsy under ERCP showed no tumor cells. IgG4 immunostaining was negative. We performed EUS-FNA of the mass in the perihilar bile duct to obtain samples to reach a definitive diagnosis. Histopathological examination of the samples from EUS-FNA showed stromal infiltration of numerous IgG4-positive plasma cells, leading to the diagnosis of IgG4-related sclerosing cholangitis (IgG4-SC). IgG4-SC located in the perihilar bile duct without autoimmune pancreatitis is referred to as isolated proximal-type IgG4-SC. Isolated proximal-type IgG4-SC is sometimes surgically resected because it is difficult to differentiate from perihilar cholangiocarcinoma. In this case report, we describe a case of isolated proximal-type IgG4-SC diagnosed using EUS-FNA.

Ⅰ　緒　　言

IgG4関連硬化性胆管炎（IgG4-related sclerosing cholangitis：IgG4-SC）はIgG4関連疾患の胆道系における表現型であり，他のIgG4関連疾患同様にステロイドに対する良好な反応性を示す予後良好な疾患である．IgG4-SCは高頻度に自己免疫性膵炎を合併するが，自己免疫性膵炎を伴わないIgG4-SCも存在し，isolated type IgG4-SCと呼ばれる．さらにisolated type IgG4-SCのうち，肝門部に限局して胆管狭窄を認める症例はisolated proximal-type IgG4-SCとされ ^1），各種精密検査を行っても肝門部領域胆管癌との鑑別が難しく，いまだに癌として切除されることもある ^1），2）．今回われわれは超音波内視鏡下穿刺吸引法（EUS-FNA）が診断に有用であったisolated proximal-type IgG4-SCの１例を経験したので報告する．

Ⅱ　症　　例

症例：66歳，男性．既往歴に特記すべきことなし．飲酒なし，喫煙 20本/日．

初診時現症：体温 36.6℃，血圧 125/75mmHg，脈拍 96/分・整．眼球結膜の黄染を認めた．腹部は平坦かつ軟だった．

現病歴：２週間前から心窩部不快感，食欲不振，尿濃染を自覚していた．近医を受診したところ，閉塞性黄疸を指摘されたため，当科を紹介受診した．

初診時血液検査：WBC 8,500/μL，Hb 15.1g/dl，Plt 30.2×10⁴/μLだった．肝胆道系酵素値はAST 164IU/L，ALT 451IU/L，ALP 527IU/Lと上昇しており，総ビリルビンは10.1mg/dlと高値だった．アミラーゼは51U/Lと正常範囲だった．腫瘍マーカーはCEA 1.2ng/ml，CA19-9 7.2U/mlと正常範囲だった．血清IgGは1,264mg/dlと正常範囲だったが，血清IgG4は262mg/dlと高値だった．

造影CT検査（Figure 1，2）：肝門部胆管に腫瘤像を認めた．遠位側の壁肥厚は膵内胆管上縁付近まで及んでいた．近位側の壁肥厚は左右肝管まで及んでおり，右肝管側は前区域枝と後区域枝の根部，左肝管側はB4根部まで壁肥厚が連続していた．右肝動脈は腫瘤に近接して走行していたが，動脈壁の不整や変形は認めなかった．門脈は腫瘤と離れていた．腫瘤周囲，大動脈周囲に腫大リンパ節を散見した．膵腫大は認めなかった．

Figure 1　

造影CT検査（水平断）．

肝門部胆管に腫瘤像を認めた（矢頭）．右肝動脈は腫瘤に近接して走行していたが，動脈壁の不整や変形は認めなかった（矢印）．門脈は腫瘤と離れていた．

Figure 2　

造影CT検査（冠状断）．

右胆管は前後区分枝部，左胆管はB4根部まで壁肥厚を認めた．腫瘤周囲に腫大リンパ節を散見した．膵腫大は認めなかった．

MRI検査（Figure 3）：胆管は肝門部で約２cmの範囲で途絶しており，肝内胆管の拡張を伴っていた．肝門部胆管の腫瘤はDWIで高信号，ADC mapで低信号（1.1×10^-3mm²/s）を呈していた．主膵管に狭細像は認めなかった．

Figure 3　

MRI検査．

胆管は肝門部で約２cmの範囲で途絶しており，肝内胆管の拡張を伴っていた．前区域枝，後区域枝，左肝管，B4根部の狭窄を認め，泣き別れが疑われた．主膵管に狭細像は認めなかった．

PET-CT検査：肝門部胆管の腫瘤に一致してFDG集積（SUV max 4.7）を認めた．膵および腫大リンパ節にFDG集積は認めなかった．

超音波内視鏡（EUS）検査（Figure 4）：肝門部胆管の腫瘤部において，全周性に対称性の胆管壁肥厚を認めた．胆管内腔の高エコー層は胆管狭窄部においても保たれていた．

Figure 4　

EUS検査．

肝門部胆管の腫瘤部において，全周性に対称性の胆管壁肥厚を認めた．胆管内腔の高エコー層は胆管狭窄部においても保たれていた．

臨床経過：精査および胆道ドレナージの目的で内視鏡的逆行性膵胆管造影法（ERCP）を施行した．肝門部胆管に高度の狭窄を認め，遠位胆管からの造影では肝内胆管は造影されなかった．左胆管からの造影で右胆管は描出されず，左右胆管の泣き別れが確認された（Figure 5-a）．また，B4根部にも軽度の狭窄を認めた．管腔内超音波検査（intraductal ultrasonography：IDUS）では胆管狭窄部に一致して均一な壁肥厚を認めた．壁肥厚はB2，B3の共通管から膵内胆管上縁付近まで連続していた．CT所見と同様に右肝動脈は腫瘤と接していた（Figure 5-b）．細径生検鉗子を用いて経乳頭的に腫瘤部から生検を施行し，左右胆管に7Frのinside stentを留置して手技を終了した．経乳頭的胆管生検では，採取された検体に腫瘍細胞を認めなかった．一部に線維化を認めたが，IgG4免疫染色は陰性だった．これまでの検査所見より，肝門部領域胆管癌とIgG4-SCが鑑別診断に挙げられた．血清IgG4上昇および画像所見からはIgG4-SCの可能性も考えられたが，われわれは疾患頻度から肝門部領域胆管癌の可能性を第一に考えた．今後の治療方針について外科医と協議したところ，術前診断を肝門部領域胆管癌と考えた場合，Bismuth分類ではⅣ型となり，右３区域切除の適応となるが，胆管壁肥厚が膵内胆管上縁付近まで及んでおり，遠位胆管の切離断端が陽性となる懸念があると考えた．また，PET-CTではFDG集積を伴っていなかったものの，大動脈周囲にも腫大リンパ節を散見しており，局所的な根治的切除に成功したとしても，癌であった場合は再発リスクがあると考えた．治療方針について患者と相談し，根治性が不確実で侵襲の大きな手術は希望しないとの意向を確認した．われわれは化学療法導入のために胆管癌の確定診断が必要と判断し，EUS-FNAによる組織学的診断を試みる方針とした．十二指腸球部から肝門部胆管の腫瘤を描出した．胆管壁を貫かないように注意し，22G針（Acquire^TM，Boston scientific社）を用い，slow pull法，ストローク回数10回で３回穿刺した（Figure 6）．EUS-FNA下胆管生検で採取した検体の病理組織所見では，採取された胆管組織に腫瘍細胞を認めず，間質に形質細胞浸潤を伴った高度の炎症性変化を認めた（Figure 7-a）．花筵状線維化と閉塞性静脈炎は指摘できなかったが，IgG4免疫染色では強拡１視野当たり87個のIgG4陽性形質細胞を認めた（Figure 7-b）．IgG4/IgG陽性細胞比は50％と高値であった．以上所見より，IgG4関連硬化性胆管炎臨床診断基準2020に基づき，IgG4-SCの確診症例と診断した．経口プレドニゾロンを0.6mg/kg/日（35mg/日）で開始し，２週間毎に５mgずつ漸減を行った．治療開始４週間後にERCPを再施行し，胆管狭窄の改善を確認した（Figure 8）．経口プレドニゾロン漸減後は５mg/日の投与を継続しており，現在まで９カ月再燃なく経過している．

Figure 5　

ERCP．

a：胆管造影像．肝門部に高度の狭窄を認めた．左右胆管は泣き別れており，左胆管からの造影では，右胆管は描出されなかった．B4根部にも軽度の狭窄を認めた．

b：管腔内超音波検査（Figure 5-a黄色線部の画像）．胆管狭窄部に一致して均一な壁肥厚を認めた．右肝動脈は腫瘤と接していた（矢頭）．

Figure 6　

EUS-FNA．

十二指腸球部から肝門部胆管の腫瘤を描出した．胆管壁を貫かないように注意し，22G針を用い，slow pull法，ストローク回数10回で３回穿刺した．

Figure 7　

EUS-FNAの病理組織学的所見．

a：HE染色．採取された胆管組織に腫瘍細胞は認めなかった．間質に形質細胞浸潤を伴った高度の炎症性変化を認めた．花筵状線維化と閉塞性静脈炎は指摘できなかった．

b：IgG4免疫染色．強拡１視野当たり87個のIgG4陽性形質細胞を認めた．

Figure 8　

治療後のERCP．

胆管狭窄の改善を認めた．

Ⅲ　考　　察

硬化性胆管炎は炎症により進行する胆管の線維化で生じ，IgG4-SC，原発性硬化性胆管炎（primary sclerosing cholangitis：PSC），２次性硬化性胆管炎の３つに大別される．IgG4-SCとはIgG4関連疾患の胆道系における表現型である．好発年齢は60-70歳台であり，他のIgG4関連疾患同様に男性優位の疾患である ^3）．治療はステロイドが奏効し，長期予後は良好である．一方，PSCは肝内外の胆管に線維化性狭窄を伴い，肝硬変から肝不全へと進行する予後不良な慢性炎症性疾患である．IgG4-SCとPSCの症状，診断契機などは似ているが，治療に対する反応性や予後は異なるため，血清IgG4値，併存疾患，胆管像，病理所見，ステロイド反応性などから総合的に両者の鑑別を行う必要がある ^4）．

IgG4-SCの分類には，胆管像による分類と自己免疫性膵炎の合併の有無による分類がある ^5）．胆管像による分類では，IgG4-SCはType １-４に分類される．自験例のように肝門部に限局して胆管狭窄を認める場合はType ４に分類され，約10％存在する ^6）．一方，自己免疫性膵炎合併の有無による分類では，多くの症例（約90％）は自己免疫性膵炎を合併するIgG4-SCに分類されるが，約10 ％で自己免疫性膵炎を合併しないIgG4-SCが存在し，isolated type IgG4-SCと呼ばれる ^7）．中でも自験例のように自己免疫性膵炎を伴わずに肝門部に限局して胆管狭窄を認める症例はisolated proximal-type IgG4-SCと呼ばれ，肝門部領域胆管癌との鑑別が問題となる ^1）．Table 1にIsolated type IgG4-SCと肝門部領域胆管癌の鑑別点についてまとめた．血清IgG4高値はIgG4-SCを疑うきっかけになる重要な所見であるが，それのみでIgG4-SCと診断することはできない．Isolated type IgG4-SCでは86％の症例で血清IgG4値の上昇（cut off値 135mg/dl）を認めるが ^8），胆管癌でも８％にIgG4高値を認めるため ^9），鑑別診断において注意が必要である．Isolated type IgG4-SCと肝門部領域胆管癌の画像所見は類似しているが，いくつかの鑑別点が報告されている．Yataら ^10）は造影CT所見に着目し，胆管内腔が保たれる均一な壁肥厚がIgG4-SCの特徴と報告している．しかし，自験例のように腫瘤を形成し，胆管が完全閉塞する鑑別困難な症例も存在するため，内視鏡下の検査所見も重要となる．Takagiら ^1）はEUSにおける対称性胆管粘膜所見（continual symmetric mucosal lesion：CSML），ERCPにおけるなだらかな対称性の狭窄（symmetrical smooth long stricture：SSLS）がIgG4-SCの特徴と報告している．また，Naitohら ^11）はIDUS所見に着目し，胆管狭窄部における全周性，対称性の壁肥厚，胆管非狭窄部における軽度の壁肥厚がIgG4-SCの特徴と報告しており，特に胆管非狭窄部における軽度の壁肥厚は95％の症例で確認され，胆管癌との鑑別において重要な所見としている．そのほか，胆道鏡を用いた鑑別診断の試みも報告されている ^{12），13）}．自験例では，EUS，IDUSで胆管狭窄部にCSMLを認め，既報におけるIgG4-SCの特徴に合致している所見を認めたが，胆管非狭窄部では胆管壁肥厚を認めておらず，非典型的な所見も含まれていた．また，ERCPでは，肝門部で胆管が高度に狭窄しており，SSLSの有無は判定困難だった．画像所見は重要な参考所見になるが，自験例のように典型所見と非典型所見が混在する症例も存在するため，画像所見による鑑別診断には限界がある．両者の鑑別には組織学的所見が決め手となることがしばしばあり，IgG4-SC診療ガイドライン ^5）ではIgG4-SCと胆管癌の鑑別のために経乳頭的胆管生検を行うことを提案している．しかし，実臨床においては，経乳頭的胆管生検を行ったとしてもIgG4-SCの診断に至らないことも多く，経乳頭的胆管生検によるIgG4陽性形質細胞浸潤の検出能は18-52％程度と報告されている ^{11），14）}．その理由として，IgG4-SCの炎症は胆管上皮ではなく胆管深部を主座とするため，通常の経乳頭的胆管生検では病変部の採取が困難であること，IgG4-SCの病変は硬く，採取時の挫滅が加わりやすいことが挙げられている ^15）．経乳頭的胆管生検はむしろ胆管癌の診断に有用であり，Navaneethanら ^16）のメタアナリシスによると胆管癌診断における経乳頭的胆管生検の特異度は99％とされている．しかし，その診断感度は48％と高くなく，経乳頭的胆管生検の結果，明らかな悪性所見がなかったとしても，胆管癌の可能性を除外することはできない．各種精密検査を行っても確定診断に至らない場合，検査所見から癌疑いと診断して外科手術に進むか，ステロイドトライアルを行うか選択する必要に迫られることがある．窪田ら ^17）のレビューによると，英文報告された54例のisolated type IgG4-SCのうち，32例（59％）が癌疑いの診断で外科手術を施行されていた．自験例でも経乳頭的胆管生検で悪性所見を認めなかったものの，診断としては胆管癌を第一に考えており，化学療法導入のためには正確な組織学的診断が必要と考えていた．そこでわれわれはEUS-FNAを施行することとした．結果ではEUS-FNA下に腫瘤部から採取した組織検体において，IgG4陽性形質細胞浸潤を伴う炎症組織を認め，IgG4-SCの確定診断に至ることとなった．胆道病変に対するEUS-FNAは胆汁漏出や播種のリスクがあるため，切除可能な胆道癌を疑う症例においては推奨されていないが，切除不能症例においては，化学療法導入前の組織学的診断が必要であり，EUS-FNAのリスクは許容されている ^18）．悪性胆道狭窄に対するEUS-FNAについてはいくつかのメタアナリシスが報告されている．Sadeghiら ^19）は悪性胆道狭窄に対するEUS-FNAに関する20編のメタアナリシスで，感度80％，特異度97％と高い診断成績を報告している．また，Yoonら ^20）は，悪性胆道狭窄に対するEUS-FNAを検討した論文から，膵癌など胆管外病変を除き胆管病変のみを対象としたメタアナリシスで，EUS-FNAの感度は74％であったと報告している．また，胆管病変に対するEUS-FNAの急性期偶発症頻度は0.7％と低く，ERCP下の組織検体採取と比較し，有意差はなかったとしている．一方，IgG4-SCに対するEUS-FNAの診断能についてはまとまった報告がなく，その診断能は不明である．しかし，IgG4-SCの炎症の主座が胆管深部に存在していることを考えると，胆管壁外から組織採取するEUS-FNAはIgG4-SCの診断に有用なのではないかと推測される．既報では，経乳頭的胆管生検で診断しえなかったIgG4-SCをEUS-FNAで診断したという報告が１例のみあった ^21）．同症例報告では，自験例同様に胆管ステント留置後にEUS-FNAを施行することで，胆汁漏出のリスクを軽減する工夫を行っていた．現時点ではIgG4-SC診療ガイドラインにおいて，肝門部型のIgG4-SCに対するEUS-FNAの適用方法については言及されていないが ^5），今後の症例の蓄積により，肝門部型のIgG4-SCの診断におけるEUS-FNAの位置付けについて検討すべきと考える．

Table 1　

Isolated type IgG4関連硬化性胆管炎と肝門部領域胆管癌の鑑別（文献1），8）～11），14），16），20），21）を参考に作成）．

Ⅳ　結　　語

EUS-FNAが診断に有用であったisolated proximal-type IgG4-SCの１例を経験した．臨床的にIsolated type IgG4-SCが疑われ，経乳頭的胆管生検で診断がつかないときには積極的にEUS-FNAを行って症例の蓄積を行うことが必要と考えられた．

　

本論文内容に関連する著者の利益相反：なし

文　献

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