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表在型非乳頭部十二指腸上皮性腫瘍に対する内視鏡診断の現状と展望
2024 年 66 巻 8 号 p. 1631-1641
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2024 年 66 巻 8 号 p. 1631-1641
近年，表在型非乳頭部十二指腸上皮性腫瘍（superficial non-ampullary duodenal epithelial tumors：SNADETs）に対する内視鏡治療の進歩に伴い，術前内視鏡診断の重要性が増している．SNADETsの内視鏡および組織学的診断を理解する上で粘液形質は必要不可欠であり，粘液形質を想定したSNADETsと非腫瘍性病変の鑑別診断アルゴリズムも提唱されている．さらに，異型度の診断を目的とした内視鏡観察法として画像強調内視鏡併用拡大内視鏡観察や超拡大内視鏡観察なども試みられている．しかしながら，現時点でSNADETsにおける組織像や内視鏡所見は標準化されていないのが現状である．したがって，診断や取り扱いに関する世界的基準の確立が急務と考えられる．
In recent years, there have been significant advances in the endoscopic resection (ER) procedures of superficial nonampullary duodenal epithelial tumors (SNADETs). A preoperative endoscopic diagnosis is thus deemed necessary in determining the indication for subsequent ER. For the histologic and endoscopic diagnosis of SNADETs, understanding the mucin phenotype is inevitable. Recently, two diagnostic algorithms for the differential diagnosis of SNADETs from nonneoplastic lesions under magnifying endoscopy with narrow-band imaging have been proposed. In addition, various endoscopic approaches have been proposed to differentiate low- and high-grade adenomas/carcinomas, including white light endoscopy, magnifying image-enhanced endoscopy, and endocytoscopy. These methods, however, have not been standardized with respect to the classification of their findings and the validation of their diagnostic accuracy. Moreover, there are still concerns with respect to the histologic criteria required to establish a SNADETs diagnosis. Standardization in the histologic and endoscopic diagnosis of SNADETs is needed.
表在型非乳頭部十二指腸上皮性腫瘍（superficial non-ampullary duodenal epithelial tumors：SNADETs）は稀である 1）が，内視鏡機器の技術的進歩や病変に対する認識の向上により発見頻度が上昇している 2），3）．一方，SNADETsの自然経過に関する報告は少ないものの，十二指腸腺腫の癌化率が５％程度であり高度異型腺腫や20mm以上の病変は癌化率が高いこと 4），さらに最近では肉眼型の変化も浸潤癌の危険因子であることが明らかとなっている 5）．
近年では，SNADETsに対してもcold snare polypectomy 6）や水深下内視鏡的粘膜切除術（underwater endoscopic mucosal resection：U-EMR） 7）～9）などの安全性と有効性が報告されている．さらに，腫瘍径の大きなSNADETsに対する内視鏡的粘膜下層剝離術（ESD）の有用性も報告されている 10）～14）．そのような状況において，SNADETsの術前内視鏡診断法としての白色光観察と画像強調内視鏡（image-enhanced endoscopy：IEE）観察が内視鏡切除の適応決定において有用であることが注目されている．そこで，本稿ではSNADETsの内視鏡診断の現状と今後の展望について述べてみたい．
剖検例の報告では，SNADETsの有病率は0.02～0.5％と稀とされており 15）～18），本邦でも非乳頭部十二指腸癌の発生率は1,000,000人年当たり23.7程度と推測されている 19）．また，欧州の前向き研究では診断目的の上部消化管内視鏡検査における十二指腸腺腫の発見率は0.4％であったと報告されている 20）．
SNADETsの内視鏡所見の特徴として，十二指腸下行部に好発し色調は周囲粘膜と同色調または白色調であること，および平坦な肉眼型（０-Ⅱa様）を呈することが知られている 2）．なかでも，白色調を呈することが最も重要な特徴であり，この色調に関連する通常内視鏡検査としてmilk-white mucosa（MWM） 21）（Figure 1-a），Narrow band imaging（NBI）拡大内視鏡所見として白色不透明物質（white opaque substance：WOS） 22）（Figure 1-b）などの用語が用いられる．最近では，MWMは上皮細胞内の脂肪滴を反映した所見であり，NBI拡大観察でWOSとして観察されることも証明されている 23）．
milk-white mucosa（MWM）とwhite opaque substance（WOS）の内視鏡画像．
a：MWMの白色光観察内視鏡画像．
b：WOSのNBI拡大内視鏡画像．
消化管の上皮性腫瘍の診断において生検は必須と考えられてきた．しかし，SNADETsに対する安易な生検は粘膜下層に線維化をきたし，その後の内視鏡治療の障害となることが知られている 24），25）．また，最近の研究ではSNADETsに対する生検の診断能を疑問視する報告も散見される 2），25），26）．Godaら 2）は，最終組織診断に至ったSNADETsにおける内視鏡診断と生検診断を比較したところ，特異度は内視鏡診断の方が低かった（特異度：72％ vs 93％，p＜0.01）が，感度と正診率は内視鏡診断で有意に高かった（感度：77％ vs 58％，p＜0.01，正診率：75％ vs 68％，p＝0.03）ことを報告している．同様の結果はKakushimaら 26）の検討においても示されている（感度：80％ vs 72％，特異度：72％ vs 80％）．一方，Kinoshitaら 25）は，腺癌の診断における生検所見の感度が極めて低い（37.5％；95％CI 18.8-59.4％）こと，既生検の内視鏡的粘膜切除術（EMR）予定病変のうち24.6％でnon-lifting signが陽性でありESDに変更となったとしている．以上のような報告に従い，欧州消化器内視鏡学会のガイドラインでは，診断上の限界と内視鏡治療への影響からSNADETsにおける生検は回避すべきとの提言がなされている 27）．
Tsujiら 28）は，非生検群と生検群におけるNBI拡大内視鏡診断能を比較したところ，正診率，感度，特異度いずれも非生検群で良好であり（正診率：88％ vs 66％，p＝0.02，感度：95％ vs 89％，p＝0.39，特異度：70％ vs 14％，p＜0.01），生検がNBI拡大内視鏡診断に影響する可能性を報告している．これらの知見から，未だ議論の余地はあるものの，内視鏡治療予定のSNADETsに対する安易な生検は避けるべきと考えられる．
他の消化管臓器同様に，十二指腸においても腫瘍性病変と非腫瘍性病変の鑑別は重要である．Yamasakiら 29）はSNADETs疑診例におけるNBI拡大内視鏡を用いた診断アルゴリズムを提唱している．このアルゴリズムによれば，球部病変に対して生検が第一選択となっている．一方，下行部や水平部病変ではNBI拡大観察を行い，surface patternがgrooveの場合，もしくはsurface patternがabsentでvascular patternがregularの場合は非腫瘍性病変との鑑別目的に生検を推奨している．一方，下行部または水平部病変でsurface patternがpitの場合，もしくはsurface patternがabsentでvascular patternがirregularの場合は，生検を行わずにSNADETsと診断する．
Nakayamaら 30）もNBI拡大観察を用いた腫瘍性病変と非腫瘍性病変の鑑別アルゴリズムを報告している．このアルゴリズムでは，NBI拡大観察による表面構造をopen-loop structure（OLS）とclosed-loop structure（CLS）に分類し，OLSと診断した場合は次いでWOSの有無に着目し，WOS陽性はSNADETs，WOS陰性は非腫瘍性病変と診断する．CLSの場合は，demarcation line（DL）と辺縁上皮の拡大（enlarged marginal epithelium：EME）の有無を判断し，EMEの拡大を伴わないDL陽性の病変はSNADETs，それ以外は非腫瘍性病変と診断する．
上記の診断アルゴリズムを比較すると，pitとOLSは管状構造を呈する病理組織像を反映した所見であり，次いで評価すべき項目として病変の部位（下行部または水平部）やWOSの存在に着目している点から腸型SNADETsを，grooveとCLSは絨毛状構造を呈する病理組織像を反映した所見であり，乳頭口側に多く認め，WOSを伴う頻度が低いことから胃型SNADETsを想定していると考られる（Figure 2-a，b）．すなわち，これらの診断アルゴリズムは，SNADETsにおける粘液形質ごとの内視鏡所見の特徴に着目し，非腫瘍性病変との鑑別に用いたものと推察される．
世界的にみると，消化管上皮性腫瘍における病理診断の用語には地域差がある．例えば本邦の「dysplasia」は主に食道の境界型病変に用いられ，欧米では粘膜下浸潤を伴わない悪性腫瘍を意味する「粘膜内癌（carcinoma in situ）」は用いられることはない．このような地域差を回避し用語を標準化するためにウィーン分類（Vienna classification）が報告さている 31）．ウィーン分類によれば，低異型度腺腫はVienna分類３（VCL C3），高異型度腺腫/粘膜内癌はVienna分類４（VCL C4），粘膜下層浸潤癌はVienna分類５（VCL C5）に大別されている．
SNADETsにおけるVCL C4/5の特徴として，発赤調の色調 2），腫瘍径が大きいこと 2），21），陥凹の併存 26）などが知られている．このことを背景として，Kakushimaら 32）は，白色光観察を用いたスコアリングシステムによる組織学的異型度診断を提唱している．このスコアリングシステムでは腫瘍径，色調，肉眼型，結節に着目して病変の特徴を数値化している（Table 1）．３点をVCL C3とVCL C4/5判定のカットオフ値としたところ，VCL C4/5の診断能は感度88％，特異度79％，正診率86％と算出されている．一方，Yoshimuraら 21）はMWMの分布がVCL C3とVCL C4/5の鑑別に有用であり，病変全体に分布するMWMはVCL C3が示唆され，病変辺縁に限局するMWMはVCL C4/5に特徴的であると報告している．さらに，linked color imaging（LCI）において観察されるオレンジ色の色調が腺癌の独立した予測因子であることも示されている 33）．
Kakushimaら 32）の白色光観察スコアリングシステム．
上記の観察方法はいずれも単一施設の後方視的研究で検証されているにすぎないが，非拡大白色光観察，ないし非拡大IEE観察のみでSNADETsの組織学的異型度が予測可能であることを示唆する貴重な研究と考えられる．
SNADETs対するIEE併用拡大内視鏡所見については多くの研成果が報告されている（Table 2） 21），23），33）～41）．それらの大部分ではIEEとしてNBIが用いられており，VCL C4/5診断能は，感度76～95.8％，特異度53.4～97.4％，正診率65.1～96.8％である 37）～39），41）．
IEE拡大内視鏡を用いた低異型度腺腫（VCL C3）と高異型度腺腫・癌（VCL C4/5）の鑑別診断の文献のまとめ．
Ishiiら 39）は，白色光観察における病変径と色調，NBI拡大観察における表面微細構造（irregular microsurface pattern：MSP），微小血管構築像（irregular microvascular pattern：MVP）を用いたスコアリングシステムを提唱している．３点をカットオフ値とした場合，VCL C4/5診断の感度95％，特異度93％，正診率92％と優れた診断能が示されている．一方，Miuraら 41）は，NBI拡大観察下での酢酸散布の有用性を報告している．これはirregular MSPを呈する病変の酢酸散布後の拡大観察所見をiG1：異型は軽度でほぼ均一な構造，iG2：複雑な管状構造または大小不同の微細構造，iG3：異型が高度で規則性のない複雑な微細構造の３つに分類したものである．その結果，隆起性病変でiG2ないしiG3，陥凹性病変ではiG3を判定基準とした場合，VCL4/5診断の感度96％，特異度97％，正診率97％と高い診断能が確認されている．
SNADETsではWOSの存在によりMVPが不明瞭となる傾向がみられる．Table 1に示すように，VCL C4/5を予測する内視鏡所見として複数のMSP 33），34），37），40），ないし不規則もしくは不明瞭なMSP 21），33），35）～37），39）～41）が挙げられている．これらの結果から，IEE併用拡大内視鏡診断はSNADETsの組織学的異型度診断に有用であり，拡大内視鏡所見としてはMVPよりもMSPに注目すべきであることが示唆される．しかしながら，すべて単施設での後方視的解析にとどまっており，多施設共同前向き研究での検証が必要と思われる．
SNASETsにおけるMSPの評価方法として，クリスタルバイオレット染色拡大内視鏡の有用性が報告されている 36）．われわれは，VCL C3とVCL C4/5の鑑別を目的としたクリスタルバイオレット染色（crystal violet staining：CV）拡大内視鏡を用いた診断アルゴリズムを提案した 42），43）．この診断アルゴリズムの特徴は，MSPをconvoluted，leaf-like，reticular/sulciolar，pinecone patternの４つのパターンに分類し，pinecone pattern，irregular MSPもしくは複数のMSPの混在を認めた場合はVCL C4/5と判定するが，pinecone pattern以外のMSPを整（regular MSP）と判断した場合はVCL C3とすることになる（Figure 3） 43）．前述のIEE併用拡大内視鏡観察診断と同様にわれわれのアルゴリズムも自施設の後方視的解析から得られたものであり，前向き研究で診断能を検証する必要がある．なお，CVは哺乳類の細胞に対して強力な発癌物質であることからその使用に関して注意喚起されているが 44），内視鏡診断に用いる程度の微量なCVによる発癌リスクの上昇に関するエビデンスは乏しいのが現状である．
クリスタルバイオレット染色拡大内視鏡を用いたSNADETsの診断アルゴリズム．
pinecone pattern，irregular microsurface pattern（MSP）もしくは複数のMSPを認める場合はVienna分類４/5（VCL C4/5），pinecone pattern以外のMSPでregular MSPを認める場合はVienna分類３（VCL C3）と診断する．
SNADETsにおける超拡大内視鏡診断（endocytoscopy：ECS）の有用性に関しては未だ十分なデータはないが 45）～48），SNADETsに対する至適染色方法としてトルイジンブルー（0.5％）や１％メチレンブルー（MB）が報告されている 49）．VCL C3およびC4症例の代表的なECS画像をFigure 4に示す．
超拡大内視鏡観察の内視鏡画像．
a：低異型度腺腫（VCL C3）の超拡大内視鏡画像．軽度の核の種大が観察されるが，核の極性は保たれている．
b：高異型度腺腫および癌（VCL C4）の超拡大内視鏡画像．大型で異型の目立つ核が観察される．
Hiroseら 47）は，MBとCVによる二重染色の有用性を検討し，MB単独染色と比較し二重染色に優位性はなかったと報告している．さらに，ECS画像を核と絨毛構造の異型度によってEC-A，EC-B，EC-C（それぞれVCL C1，C3，C4/5に対応）に分類した場合，一定の鑑別能を有していたと報告している．Muramotoら 48）も３つのカテゴリーからなる別のECS基準を提唱し，VCL C4/5の診断における感度88％，特異度85％，正診率87％の診断能を報告している．このように，十二指腸病変においてもECSがoptical biopsyとなり得る可能性が示唆されている．
一方で，SNADETsに対するIEE併用ECSの臨床的意義については不明である．IEE併用拡大内視鏡観察下のMVPは組織学的異型度診断法として限界があることから，おそらくECS観察においても血管構造より核に着目した細胞構造が診断に有用と推測される．今後，さまざまな種類のIEEを含めたさらなる検討が期待される．
SNADETsは，免疫組織化学染色に基づく粘液形質によって腸型，胃型，胃腸混合型に分類される（Figure 5）．この粘液形質は腫瘍の組織学的異型度と一定の相関傾向があり，腸型のSNADETsに比べ，胃型で組織学的異型度が高いことが示されている 50）～56）．また，胃型SNADETsは十二指腸乳頭の口側に存在し 52）～56），MWMやWOSを欠如する傾向にある（Figure 6-a，b） 53），55）．一方，腸型SNADETsではMWMとWOSが特徴的である（Figure 6-c，d） 53），55）．このように，粘液形質はSNADETsの臨床病理学的特徴と密接に関連しており，内視鏡観察でもある程度予測可能である．
粘液形質の病理組織像．
a：低異型度腺腫の病理組織像（H-E染色）．免疫組織化学的染色で，腫瘍細胞は腸型形質のマーカーであるMUC2およびCD10が陽性，胃型形質のマーカーであるMUC5ACおよびMUC6は陰性であり，腸型の粘液形質と診断した．
b：高異型度腺腫/粘膜内癌の病理組織像（H-E染色）．免疫組織化学染色で，腫瘍細胞は腸型形質のマーカーであるMUC2およびCD10と胃型形質のマーカーであるMUC5ACおよびMUC6いずれも陽性であり，胃腸混合型の形質と診断した．
c：幽門腺型腺腫の病理組織像（H-E染色）．免疫組織化学的染色で，腫瘍細胞は腸型形質のマーカーであるMUC2およびCD10は陰性，胃型形質のマーカーであるMUC5ACおよびMUC6は陽性であり，胃型の形質と診断した．
胃型および腸型SNADETsの内視鏡画像．
a：胃型SNADETの白色光観察内視鏡画像．病変は球部に存在し，mile-white mucosa（MWM）は認めない．
b：胃型SNADETのNBI拡大内視鏡画像．White opaque substance（WOS）は認めない．
c：腸型SNADETの白色光観察内視鏡画像．病変は下行部に存在し，MWMを認める．
d：腸型SNADETのNBI拡大内視鏡画像．WOSが観察される．
SNADETsにおける粘液形質と予後の関連を検討した報告は少ない．最近，Ushikuら 57）は腸型十二指腸腺癌は胃型のそれに比べて再発率が低値を示したことを報告している．しかし，特に胃型SNADETsは比較的稀少であるため長期経過は不明である．また，胃腸混合型SNADETsに特化した内視鏡所見や経過の詳細な解析はない．今後，胃型ないし胃腸型SNADETsを含む多数例の解析結果が待たれる．
われわれのSNADETs内視鏡診断のフローチャートをFigure 7に示す．この図に示すように，内視鏡を用いることで粘液形質と組織学的異型度が診断可能である．しかし，内視鏡検査方法と所見分類法を含む標準的な診断法は未だ確立されていない．また，診断精度に関しても今後の検証が必要である．さらに，異型度を含む病理診断に関しても課題が残されている．今後，SNADETsにおける内視鏡診断と病理診断の標準化に向けた議論が必要であろう．
SNADETsの内視鏡診断フローチャート．
本論文内容に関連する著者の利益相反：松本主之はDigestive Endoscopy誌のEditor-in-Chiefである．他の著者に開示すべき利益相反はない．
本論文はDigestive Endoscopy（2023）35, 574-83に掲載された「Current status and perspectives for endoscopic diagnosis of superficial nonampullary duodenal epithelial tumors」の第２出版物（Second Publication）であり，Digestive Endoscopy誌の編集委員会の許可を得ている．
