早期慢性膵炎を中心とした慢性膵炎のEUS診断

要旨

EUSは非侵襲的かつ高解像度な画像評価が可能であり，早期慢性膵炎および慢性膵炎の診断に有用なモダリティとして広く認識されている．しかし，EUSによる早期慢性膵炎および慢性膵炎の診断では，観察者間の信頼性の低さが長らく課題とされてきた．近年，超音波機器の技術的進歩により，組織硬度を評価するエラストグラフィーが利用可能となっている．従来のstrain elastographyに加え，shear wave elastographyの導入によって，膵実質の線維化の程度をより客観的かつ定量的に評価することが可能となった．さらに，近年の画像処理技術の進展により，最適超音波速度測定による診断精度向上への貢献が報告されている．これらの進歩により，早期慢性膵炎および慢性膵炎の診断は，より簡便かつ客観的に実施可能な段階へと移行しつつある．特に，慢性膵炎の早期診断は膵癌への進展を予防する観点からも極めて重要であり，EUS技術のさらなる進化と標準化が今後一層期待される．

Abstract

EUS is a widely recognized, noninvasive imaging modality that enables high-resolution evaluation and is useful for the diagnosis of early chronic pancreatitis (ECP) and chronic pancreatitis (CP). However, low interobserver reliability in the EUS diagnosis of ECP and CP has long been a significant issue. Recent advances in ultrasound technology have enabled the use of elastography in EUS to assess tissue stiffness. In addition to conventional strain elastography, the introduction of shear wave elastography has made it possible to evaluate the degree of pancreatic fibrosis more objectively and quantitatively, thereby improving the reproducibility and accuracy of EUS diagnoses. Furthermore, recent developments in image processing have facilitated the measurement of ultrasound speed to optimize image construction conditions, and their utility in improving diagnostic accuracy has also been reported. These technological advances have made the diagnosis of ECP and CP more straightforward and objective. In particular, the early diagnosis of CP is extremely important for preventing progression to pancreatic cancer, and further development and standardization of EUS techniques are highly anticipated.

Ⅰ　はじめに

慢性膵炎は，「遺伝的や環境要因，その他の危険因子を有し，実質への傷害やストレスに対して持続的な病的反応を生じる個人に起きる膵臓の病的線維化症候群」と定義される ^1）～3）．慢性膵炎の日本での発症頻度は37/10万人/年であり，成因としてはアルコール性が最も多く，特発性，自己免疫性と続く．以前は，慢性膵炎は非可逆性疾患として考えられていたが，2009年には世界に先駆けて早期慢性膵炎という概念を導入した診断基準が本邦で示され，その後の研究で早期の段階であれば可逆的であることもわかってきた．慢性膵炎が進行すると，膵外分泌および内分泌機能障害，さらには膵癌に至る可能性がある．この点からも慢性膵炎発症早期からの医療介入の重要性は高い．

本邦では，2009年に「慢性膵炎臨床診断基準2009」が公表され，従来の診断基準に代わり広く用いられてきた ^4）．これは，世界で初めて早期慢性膵炎を提唱した診断基準であるが，その後の検討から，早期慢性膵炎は慢性膵炎確診・準確診の臨床像と異なっており，「慢性膵炎臨床診断基準2009」では確診・準確診に進行するという意味での，“真”の早期慢性膵炎を十分な特異度をもって拾い上げられていない可能性も示唆された ^5），6）．さらには，近年提唱された慢性膵炎の発症・進展形式である「Mechanistic definition」 ^3），そして画像診断の進歩等も相まって，2019年に診断基準が改訂された（慢性膵炎臨床診断基準2019） ^7），8）．この改訂に伴い，2021年に「慢性膵炎診療ガイドライン2021」が公表され，現在用いられている ^9）．

ガイドラインにおいてもCTやMRI/MR胆管膵管撮影（Magnetic resonance cholangio pancreatography：MRCP）は慢性膵炎診断の初期画像検査として一般的に推奨されているが，これらの検査で異常が発見される場合には，すでに慢性膵炎は非可逆的な状態である非代償期に至っていることが多い ^5）～10）．一方，超音波内視鏡（EUS）は高解像度で膵臓を詳細に観察することが可能であり，特に早期慢性膵炎における微細な変化を捉えることができる ^{11）～13）}．慢性膵炎，特に早期慢性膵炎の画像診断にはEUSが有用であり，本稿において概説する．

Ⅱ　EUSによる慢性膵炎診断の概略

これまで早期を含む慢性膵炎の診断には内視鏡的逆行性胆管膵管造影（ERCP）による膵管像が重要視されてきたが，偶発症のリスクから診断目的でのERCPは減少している．近年ではMRCPの技術が進歩し，本邦においては2001年の慢性膵炎臨床診断基準にMRCP像が追加された ^14）．また，軽微な形態変化の評価に優れる評価が「慢性膵炎臨床診断基準2009」に採用された ^4）．

EUSによる慢性膵炎診断の有用性は，1992年に初めて報告された ^15）．その後の検討において，EUS所見がERCPにおける膵管造影所見と80％以上の症例で一致していると報告され，EUSは慢性膵炎および早期慢性膵炎の診断において，現在では不可欠なモダリティとして位置づけられている ^{16）～23）}．一方，EUS診断には以前より観察者間の解釈のばらつきという課題が指摘されてきた．この問題を克服するために，本邦では「慢性膵炎臨床診断基準2019」において，より客観的で再現性の高い評価を目指し，新たなEUS所見の基準が設定された ^7），8）．

正確な診断には，正常膵のEUS所見の理解が不可欠であり，正常な膵実質は，細かい網目状のパターン（fine reticular patter）として描出され，主膵管や分枝膵管の拡張や蛇行は認めない ^24）．主膵管壁は，やや高エコーで均一な線状エコーとして描出され，径は膵頭部で約2.4mm，体部で約1.8mm，尾部で約1.2mm以内が正常とされる ^25）．

Ⅲ　従来の慢性膵炎のEUS診断

従来の慢性膵炎のEUS診断および重症度分類には大きく２つの分類法が存在する．１つ目は，ERP所見をゴールドスタンダードとしたEUS所見の総数による分類（Cambridge分類）（Table 1） ^{19），24），26），27）}であり，２つ目は，各所見の重みづけを考慮したRosemont分類である（Table 2） ^28）．Cambridge分類をもとにしたERCPとEUSの診断一致率は約80％と報告されており，入澤らは，ERCPおよびEUSの両者による評価を受けた患者を対象に慢性膵炎に対する診断の有用性を検討した ^{21），29）}．この研究では，ERCP分類で「Equivocal」以上の所見を示した患者の80％以上において，EUSにおいて３項目以上の所見が確認されたと報告されている．さらに詳細な検討では，ERCP分類で軽症の症例では３～４項目，中等症の症例では５～６項目，重症の症例では７項目以上のEUS所見が確認され，いずれも80％以上の一致率であった．これらの結果は，EUSが慢性膵炎診断だけでなく，その重症度分類にも有用であることを示している．

Table 1　

Cambridge分類．

Table 2　

Rosemont分類．

このような背景のもと，2009年にRosemont分類が新たな慢性膵炎（CP）診断基準として提唱された ^28）．Rosemont分類は， EUSによる慢性膵炎の診断法として現在においても広く使用されている．具体的には，「hyperechoic foci with shadowing」および「main pancreatic duct（MPD）calculi」はMajor Aに，「lobularity with honeycombing」はMajor Bに，他の項目はMinorとして評価する．これらの所見を点数化し，（１）consistent with CP，（２）suggestive of CP，（３）indeterminate for CP，（４）正常の４つに分類する．Rosemont分類は重症度分類としての診断法であり，発症時期に基づく分類ではないが，「indeterminate for CP」は早期慢性膵炎に相当すると考えられている．

Ⅳ　慢性膵炎のEUS所見と病理組織学的所見

早期慢性膵炎・慢性膵炎診断においてEUSは有用であるとされるが，その一方，病理組織学的なゴールドスタンダードが存在しない点が問題とされてきた．慢性膵炎における病理組織学的変化は病変の範囲や分布において不均一であるため，適切な組織採取による組織学的診断は困難が予想され，早期慢性膵炎ではなおさらである．さらに，EUS画像と病理標本を一致させることは実質的に不可能であり，EUS所見と病理組織学的所見の直接比較は難しいと言われてきた．近年，慢性膵炎・早期慢性膵炎に関連するEUS所見について，手術検体をはじめとした研究から病理組織学的な裏付けの報告がなされてきた ^{11），16），22），30）}．膵実質変化としてはhyperechoic foci（点状高エコー）はfocal fibrosisを，hyperechoic strands（索状高エコー）はbridging fibrosisを，そしてlobularity（分葉状エコー）はinterlobular fibrosisを示しているとされる．また，膵管変化としては，hyperechoic ductal margin（膵管境界高エコー）はperiductal fibrosisを表しているものと考えられている（Table 3）（Figure 1）．Varadarajuluらは，石灰化がなくCTで診断困難な早期慢性膵炎において，EUS所見（hyperechoic fociやhyperechoic ductal marginなど）が切除標本の組織所見と有意に一致し，EUS所見数と病変の重症度にも相関があると報告した ^31）．Albashirらも，手術例でEUS所見と組織像に有意な一致を認め，EUSの診断能は感度84％，特異度100％とした ^32）．さらにBhutaniらは，犬の膵炎モデルでEUS所見の変化と組織学的所見の一致を示し，EUSの有用性を裏付けた ^33）．また，Inomataらも，膵切除検体における慢性膵炎の病理組織とEUS所見を対比し，分葉エコーは他のEUS所見よりも組織学的に高度な線維化・炎症・萎縮と有意に相関していることを報告した ^34）．また，「点状・索状高エコー」よりも「分葉エコー」の方が病理組織学的に重症であった．

Table 3　

慢性膵炎のEUS所見と推定される組織所見．

Figure 1　

膵線維化のEUS所見と病理組織学的所見．

a：EUS所見：点状，索状高エコーと分葉エコーを認める．

b，c：小葉内・間の著明な線維化を認める．

このように，近年になりEUS所見の病理組織学的裏付けが明らかとなり，特に慢性膵炎早期診断におけるEUSの重要性はますます高くなっている．

Ⅴ　日本における早期慢性膵炎のEUS診断

早期慢性膵炎に特化した初めての診断基準は，2009年に本邦で提唱された「早期慢性膵炎臨床診断基準2009（DCECP2009）」である ^35）．この基準では，臨床所見および画像所見に基づいて早期慢性膵炎を診断する．特にEUSは，早期慢性膵炎に特有な所見を描出可能であることから，DCECP2009において非常に重要な画像診断法として位置づけられた．早期慢性膵炎のEUS所見としては，Rosemont分類をもとに，以下の７項目が設定されていた ^28）．①蜂巣状分葉エコー（lobularity, honey­combing type），②不連続な分葉エコー（nonhoneycombing lobularity），③点状高エコー（hyperechoic foci;non-shadowing），④索状高エコー（stranding），⑤囊胞（cysts），⑥分枝膵管拡張（dilated side branches），⑦膵管辺縁高エコー（hyperechoic MPD margin）（Figure 2）．このうち検出頻度が高く，組織学的線維化との関連性が指摘されている重要な膵実質所見とされる①から④のいずれかを含む２項目以上が認められることが診断に必要とされていた．

Figure 2　

DCECP2009における早期慢性膵炎のEUS所見．

１：蜂巣状分葉エコー（lobularity,honeycombing type）．

２：不連続な分葉エコー（nonhoneycombing lobularity）．

３：点状高エコー（hyperechoic foci;non-shadowing）．

４：索状高エコー（stranding）．

５：囊胞（cysts）．

６：分枝膵管拡張（dilated side branches）．

７：膵管辺縁高エコー（hyperechoic MPD margin）．

過去の報告では，DCECP2009に基づいて早期慢性膵炎と診断された症例の約５％が確実な慢性膵炎へ進行しており，この分類の信頼性を支持する根拠となっている ^6）．しかしながら，早期慢性膵炎は女性・特発性の割合が高く，発症年齢が高いという特徴があり，慢性膵炎確診・準確診の臨床像と異なっている．すなわち，確診・準確診に進行するという意味での，“真”の早期慢性膵炎を十分な感度と特異度をもって拾い上げられていない可能性も示唆されていた ^{6），10），36）}．さらに，一方，国際的には慢性膵炎を機械論的に定義しようとする動きがあり，その中で早期慢性膵炎の概念を取り入れたmechanistic definitionと呼ばれる新しい慢性膵炎の定義が提唱された ^3）．慢性膵炎患者はat risk，acute pancreatitis-recurrent acute pancreatitis（AP-RAP），early chronic pancreatitis（CP），established CP，end stage CPのいずれかの状態にあるとされ，従来の定義に基づく慢性膵炎はこの概念モデルにおけるestablished CPとend stage CPに相当すると考えられた．Early CPはestablished CPには達していない状態であると考えられ，この新しい定義では非可逆性に至る前の状態が定義されることにより，より早期の診断と治療介入が可能となることが期待された．

これを受けて，１）早期慢性膵炎の診断特異性を上げること，２）術者間の解釈にできるだけ差を生じないようにすること，を重要視し，2019年に早期慢性膵炎の診断基準が改訂され，新たに「早期慢性膵炎臨床診断基準2019（DCECP2019）」が提唱された ^8），37）．DCECP2009のEUS所見はRosemont分類に基づいていたが，Rosemont分類は従来のスコアリングと比較してEUSによるCP診断の観察者間一致率（Interobserver Reliability：IOR）を有意に向上させるものではないと報告されている ^{38）～40）}．これは，早期慢性膵炎（early chronic pancreatitis：ECP）におけるEUS所見の解釈が客観性に乏しく，難しいためであると考えられる．

DCECP2019では，DCECP2009で設定された７つのEUS所見について，観察者間における解釈の差異をできるだけ省き，より簡便に診断できるようにすることが重要との考えのもとに，近似した所見を一纏めとし，①点状または索状高エコー（Hyperechoic foci with non-shadowing or Stranding），②分葉エコー（従来の蜂巣状エコーまたは不連続な分葉エコー）（Lobularity［nonhoneycombing or honeycombing type］），③主膵管境界高エコー（従来の膵管辺縁高エコー）（Hyperechoic MPD margin），④分枝膵管拡張（Dilated side branches），の４項目が設定された（Figure 3）．これにより診断の簡便化と特異度の向上が期待されている．従来の基準に含まれていた「囊胞」は，早期慢性膵炎での囊胞形成は少ないこと，さらにはIPMNとの異同も問題となるため削除された．以上の４項目のうち，①または②を含む２項目以上を認めるものを早期慢性膵炎のEUS所見を満たすと診断することが定められた．これにより診断の簡便化，さらには診断特異性向上が期待されるが，EUS診断にあたっては，いわゆるfine reticular patternと呼ばれる正常膵のEUS画像，およびRosemont分類に記載されている各画像所見を十分に理解しておかねばならない ^28）．なお，Rosemont分類においては膵体尾部における所見を重要視しているが，本基準においては特にその規定は設けていない．

Figure 3　

DCECP2019における早期慢性膵炎のEUS所見．

1a，1b：点状または索状高エコー（Hyperechoic foci with non-shadowing or Stranding）．

2a，2b：分葉エコー（Lobularity［nonhoneycombing or honeycombing type］）．

3a，3b：主膵管境界高エコー（Hyperechoic MPD margin）．

4a，4b：分枝膵管拡張（Dilated side branches）．

Ⅵ　早期慢性膵炎のEUS診断の客観性と観察者間一致率（IOR）

Ⅵ-１　観察者間一致率について

早期慢性膵炎のEUS診断において，以前より観察者間の解釈の違いが問題とされてきた ^40）．そのため，EUSによる画像診断の信頼性を高めるには，高いIORが重要である．IORはカッパ値（κ値）で表され，κ ＜ ０：一致なし，０-0.20：わずかな一致，0.21-0.40：軽度の一致，0.41-0.60：中等度の一致，0.61-0.80：高度の一致，0.81-1.00：ほぼ完全な一致と定義される ^41）．

Ⅵ-２　EUS以外の画像所見のIORについて

慢性膵炎におけるEUS以外の画像所見のIORについて述べる．CTでは，石灰化・膵管拡張・萎縮などの典型的な所見に関しては一致度が高いが，早期慢性膵炎については一致度が低いとされている．κ値は0.4～0.7（中等度～高度の一致）と報告されている ^{42），43）}．MRCPは，非侵襲的で，主膵管や副膵管の走行異常，狭窄，拡張などを視覚化できる．IORはκ値0.4～0.6と中等度の一致とされている ^{43），44）}．ERCPは，慢性膵炎診断におけるゴールドスタンダードとされてきた歴史があり，主膵管の不整，狭窄，分枝の異常を直接描出可能である．その評価にはCambridge分類が使用され，IORはκ値0.6〜0.8と高度な一致であると報告されている ^44）．

Ⅵ-３　EUS所見のIORについて

各EUS所見のIORについては多くの報告が存在する（Table 4）．2001年にWallaceらは，各EUS所見のIORを算出し，膵管拡張κ＝0.61，分葉エコーκ＝0.51，その他κ＜ 0.4であったと報告した ^45）．Stevensらの検討では，膵管拡張のIORがκ＝0.61と高い結果であった ^46）．Del Pozoらは，不連続な分葉エコー，囊胞，主膵管拡張ではκ値がそれぞれ0.75，0.66，0.75と高い一致率であったことを報告した ^47）．Gardnerらの検討では，囊胞のκ値は1.00，索状高エコーのκ値は0.62と高い一致率であった ^48）．Liebらは，結石と膵管拡張のκ値は0.78，0.77と高かったことを報告した ^49）．

Table 4　

慢性膵炎のEUS所見と観察者間一致率．

また，Cambridge分類およびRosemont分類に基づく慢性膵炎の最終診断におけるIORについても検討されている ^{45）～48），50），51）}．Cambridge分類の最終診断に関する研究では，Wallace，Stevens，Del Pozo，Kalminらがいずれも中等度の一致率（κ＝0.45，0.54，0.53，0.50）を報告している ^{45）～47），51）}．Del Pozoらは，Cambridge分類とRosemont分類の両方における最終診断のIORを比較しκ値はそれぞれ0.53，0.46であると報告した ^47）．Stevensらの検討では，Cambridge分類のκ値は0.54，Rosemont分類のκ値は0.65であったが，両者間に統計的有意差は認めなかった（p＝0.12） ^46）．これらの結果は，Rosemont分類がCambridge分類と比較してIORが改善しなかったことを示唆している．

われわれは，DCECP2009とDCECP2019におけるEUS所見のIORを両基準で比較し，診断基準改訂の妥当性を検証した ^52）．各EUS所見のκ値は，DCECP2009では0.524～0.816，DCECP2019では0.552～0.771といずれも中等度以上の一致を示した．EUS所見による診断のIORは，DCECP2009でκ＝0.424，DCECP2019でκ＝0.618とDCECP2019の方で明らかに一致率が上昇した．また，観察者が胆膵専門医であるか否かでのIORについても検討し，専門医群のIORはDCECP2009でκ＝0.563，DCECP2019でκ＝0.733，非専門医群のIORはDCECP2009でκ＝0.231，DCECP2019でκ＝0.422，と非専門医群でもDCECP2019のIORは改善していた．EUS所見のIOR上昇は，診断精度向上にもつながることが考えられ，今後より客観性の高いEUS診断基準の作成が望まれる ^53）．

Ⅶ　EUS-elastographyによる早期慢性膵炎のEUS診断

EUS-elastography（EUS-EG）は，組織の硬さを視覚的あるいは定量的に評価する技術であり，従来のB-mode EUSでは識別が困難であった線維化や腫瘤性病変の評価に有用である．EUS-EGには主に strain elastography（EUS-SE）とshear wave elastography（EUS-SWE）の２種類の手法が存在する（Table 5） ^{54）～60）}．

Table 5　

EUS-SEとEUS-SWEの比較．

EUS-SEは，組織に加えられた圧力に対する「ひずみ（strain）」の程度を画像として表示する手法であり，比較的簡便に実施可能である ^{61），62）}．圧縮（主に呼吸運動や手動によるプローブ圧）によって得られた組織変形の差を色調で表現し，硬い組織は青，柔らかい組織は赤として表示されることが一般的である．視覚的評価に加え，病変と周囲組織との弾性比（strain ratio：SR）やヒストグラム解析（SH）などを用いることで，定量的で，より客観的な解析も可能となっている．膵癌と慢性膵炎との鑑別や，リンパ節の良悪性鑑別などにおいて一定の有用性が報告されている．一般的に，正常膵に比べて硬度が高い慢性膵炎では，EUS-EGにおいて青色で不均一な所見を呈し，これはRosemont分類における重症度と相関することが知られている（Figure 4） ^{27），63），64）}．Kimらは，正常膵の平均SRは3.78±1.35，慢性膵炎の平均SRは8.21±5.16と報告した ^65）．カットオフ値を5.62とした場合，慢性膵炎診断におけるSRの感度，特異度，正診率はそれぞれ72％，75％，75％であった．Itohらは，膵頭部の外科摘出標本を用いた研究を行い，組織の線維化を４段階（正常～高度）に分類し，EUS-EGによるヒストグラムを解析した ^63）．その結果，４つの指標（平均値，標準偏差，歪度，尖度）のうち，平均値（弾性の平均値）が膵線維化と最も強い負の相関（r＝-0.75）を示した．測定値の安定性が今後の課題として残るものの，EUS-EGは早期慢性膵炎を含む慢性膵炎における病理学的線維化の推定に有用である可能性がある．

Figure 4　

慢性膵炎のEUS-elastography．

一方で，EUS-SEには絶対値による弾性評価ができず，主観的な指標にとどまるという欠点がある ^64）．これに対し，2019年に導入されたEUS-SWEは，音響放射圧（acoustic radiation force）を用いて組織内にせん断波（shear wave）を発生させ，その伝播速度から組織の硬さを定量的に測定する手法であり，region of interest（ROI）の設定に依存する点を除けば，客観性の高い弾性評価といえる．EUS-SWEでは，伝播速度が速いほど組織は硬いとされ，数値（m/s）あるいはヤング率（kPa）として出力される．このように，EUS-SWEはEUS-SEに比べてより定量的・再現性の高い評価が可能であるとされ，肝硬変の診断においても応用されている ^{66），67）}．事実，肝線維化ステージ（F0～F4）と肝硬度（kPa）の間に明確な相関が示されており，2021年に公表されたBaveno Ⅶコンセンサスでは，肝硬度≧15 kPaは高度線維化（F3以上）の指標とされた ^68）．

このような背景からも，慢性膵炎においても新たな線維化評価法としてEUS-SWEの活用が期待されている ^69）．Yamashitaらは，せん断波速度（Shear wave velocity：Vs）がRosemont分類における慢性膵炎のEUS所見と有意な正の相関を示すことを報告している ^70）．実際，EUS-SWEでは，慢性膵炎確診症例のVsは2.98 m/s，慢性膵炎疑診症例は2.95m/sであり，正常群（1.52m/s）よりも有意に高値であった．また，慢性膵炎診断におけるROC曲線におけるAUC（AUROC）は0.97と非常に高く，Vsカットオフ値2.19m/sでの感度100％，特異度94％という精度の高い診断が可能であった ^{30），40）}．また，同グループは，慢性膵炎における膵内外分泌機能とEUS-SWEの相関についても検討している ^71）．慢性膵炎疑診（Vs：2.78m/s）および慢性膵炎確診（Vs：3.08m/s）のVsはいずれも正常群（Vs：1.36m/s）より有意に高く，AUROCは慢性膵炎診断で0.92，膵外分泌機能不全で0.78，膵内分泌機能不全では0.63であった．診断カットオフ値はそれぞれ1.96，1.96，2.34m/sであり，感度は83％，90％，75％，特異度は100％，65％，64％であった．この結果は，EUS-SWEを用いた膵外内分泌機能不全の客観的評価の有用性が示唆されるものであった．

また，Shintaniらは，EUS-SWEを用いて膵の測定部位ごとの慢性膵炎診断精度を報告した ^72）．慢性膵炎群ではすべての膵測定部位においてVsが有意に高値であった（P＜0.001）．慢性膵炎診断におけるVsの精度は膵体部が最も高く，AUROCは0.87であった．すべての膵測定部位でRosemont分類におけるEUS所見数とVsには有意な相関がみられ，特に膵体部で最も高い相関係数を示した（rs＝0.55）．多変量解析では，「蜂巣状分葉エコー」が膵硬度の独立した関連因子であることが明らかとなった（P＝0.02）．さらに，同グループは，DCECP2019を用いたECP評価におけるEUS-SWEの診断精度についても検討し，ECP群では正常群に比べ膵硬度が有意に高かったことを報告した（Vs：2.31±0.67m/s vs. 1.59±0.40m/s，p＜0.001）．ROC解析によるECP診断のVsカットオフ値は2.24m/s，AUROCは0.82（95％ CI：0.69-0.94）であった．VsはEUS所見の数とも強く相関しており（rs＝0.626，p＜0.001），多変量解析では，急性膵炎の既往および２つ以上のEUS所見がVs高値の独立した予測因子であることを示した ^73）．

以上より，EUS-EGは早期を含む慢性膵炎診断および膵機能評価において重要な役割を果たしていることが示唆された．

Ⅷ　最適超音波速度測定による早期慢性膵炎のEUS診断

近年の画像処理能力の向上により，良好な超音波画像構築のための最適超音波速度（Ultrasound speed：USS）の測定が可能な機器が発売された．これは，硬い組織では超音波の透過性が低下するため，画像の鮮明度を高めるにはより高いUSSでの画像構築が必要という原理に基づく．USS補正技術では，体内情報から推定されたUSSで画像を再構成することで，標準値（1,540m/s）との差を補正し解像度を向上させる（Figure 5）．われわれの検討では，USSの中央値は正常群1,506.0m/s，早期慢性膵炎群1,580.0m/s，慢性膵炎群1,574.0m/sであり，早期慢性膵炎・慢性膵炎群で有意に高値を示した（P＜0.001） ^74）．USSのカットオフ値を1,535m/sとした場合，AUROC 0.957，特異度95.9％，感度87.5％と高精度であった．また，USSは喫煙歴（R＝0.48），多飲歴（R＝0.11），急性膵炎の既往（R＝0.42）と相関していた ^75）．

Figure 5　

最適超音波速度測定の原理．

慢性膵炎診断にUSS測定を取り入れることで，早期慢性膵炎・慢性膵炎症例を簡便かつ客観的に抽出できる可能性が示された．また，早期慢性膵炎のEUS所見・USSはリスク因子と相関を認めており，早期慢性膵炎診断におけるEUS診断がmechanistic definitionの観点からも妥当である可能性が示唆された．これまでに，USSとCT・MRIまたはEUS-EGとの相関に関する報告はなく，さらなる研究の蓄積が望まれる．今後，画像処理技術の進歩により，EUS診断がより客観的かつ合理的な評価法として確立されることが期待される．

Ⅸ　EUS診断における今後に向けた課題

Ⅸ-１　早期慢性膵炎と慢性膵炎確診・準確診の臨床像との相違

慢性膵炎はmechanistic definitionに基づいて発症・進展する疾患とされているが ^3），慢性膵炎確診・準確診例は，早期慢性膵炎例と比較して，男性例の比率が高く，アルコール多飲歴や喫煙歴，糖尿病，急性膵炎の既往が多いなど，臨床像に明らかな相違がみられる ^5）．このような背景から，DCECP2019では，早期慢性膵炎の診断特異性を高める目的で，EUS所見に加えて臨床診断項目の見直しが行われた ^7），8）．実際にわれわれの検討において，DCECP2009とDCECP2019の診断結果を比較したところ，DCECP2009ではECP確診：ECP疑診：正常＝20：53：24例であったのに対し，DCECP2019ではそれぞれ７：19：71例となり，診断の特異度が向上したことが確認された ^52）．

Ⅸ-２　慢性膵炎のEUS所見と病理組織学的所見との関連の明確性

現時点では，早期慢性膵炎および慢性膵炎の診断における各EUS所見の感度・特異度は十分に確立されておらず，この課題は動物モデルを用いた研究においても同様である ^19）．その一方，疾患の進行度に応じて特徴的なEUS所見が出現することが知られており，軽度では点状・索状高エコー，中等度では主膵管・分枝膵管の拡張，重度ではさらに石灰化が加わるといった段階的な画像所見の変化が報告されている ^21）．これらの知見は，EUS所見が慢性膵炎の進行に伴う病理組織学的変化，すなわち線維化や膵管構造の変化と密接に関連していることを示唆している．今後は，各EUS所見と病理所見との対応関係を定量的に検証することで画像所見の信頼性を高め，より客観的かつ再現性の高い診断基準の構築が期待される．

Ⅸ-３　EUS所見と加齢性変化との関係

加齢に伴い膵実質では腺房細胞の減少や脂肪・線維芽細胞への置換が進行し，EUS所見としてはエコーレベルの上昇や膵硬度の増加が生じることが報告されている ^{76）～78）}．このような加齢性変化は，慢性膵炎と類似した画像所見を呈する可能性があり，特に構造変化の軽微な早期慢性膵炎の診断においては，診断精度に影響を及ぼすことが懸念される．したがって，加齢による生理的変化と病的変化との識別は，EUSを用いた慢性膵炎診断の信頼性向上において重要な課題である．

Ⅸ-４　EUS所見と性差との関係

前述の通り，慢性膵炎確診・準確診例では，早期慢性膵炎例と比較して男性の割合が高いことが報告されており，性差が疾患の発症や進展に関与している可能性が示唆されている．近年では，体格やホルモンバランスの違いにより，さまざまな疾患において発症頻度や病態，予後に性差が存在することが明らかになってきた．われわれの検討では，アルコール性早期慢性膵炎における飲酒量を性別で比較した結果，男性では純エタノール換算82g，女性では61gと，女性の方が有意に少量であった ^79）．このような背景から，慢性膵炎の進行には性差が影響を及ぼす可能性があり，今後は性差に基づいたアルコール感受性やホルモンの影響を考慮した評価が重要となる ^{80）～82）}．特に，EUS所見への性差の影響については十分に検討されておらず，今後の重要な研究課題として位置づけられる．

Ⅸ-５　EUS診断基準項目の重みづけ

慢性膵炎のEUS診断において，現在国際的に広く用いられているRosemont分類では各EUS所見の重みづけを採用している．一方，本邦のDCECP2009および2019では，各所見に対する重みづけは行われていない ^28）．しかしながら，近年の研究では，EUS所見に重みづけを加えることで診断の特異度が向上する可能性が示されており ^83），今後の診断基準の改訂においては，重みづけを取り入れたアプローチの導入が重要な検討課題とされる．実際に，点状・索状高エコー，主膵管内結石，分葉エコー，主膵管境界の高エコー化などのEUS所見は，mechanistic definitionにおける慢性膵炎のリスク因子（例：飲酒・喫煙歴，急性膵炎の既往）と相関することが報告されており ^3），84），これらの所見の臨床的意義は高い．

Ⅹ　おわりに

近年の超音波機器の技術進歩により，EUS-EGやUSS測定の評価が可能となり，慢性膵炎および早期慢性膵炎の診断はより簡便に客観的に行えるようになってきている．慢性膵炎の早期診断は，膵癌への進行を防ぐという観点からも極めて重要であるため，今後さらなるEUS診断の進歩が望まれる．

　

本論文内容に関連する著者の利益相反：なし

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