多発拡張血管の小集簇は異時性食道癌の新たな予測因子となる

要旨

【背景と研究の目的】食道扁平上皮癌（squamous cell carcinoma；SCC）のリスクを，食道を刺激するヨード染色を用いずに内視鏡所見で予測することは有益である．以前のレトロスペクティブ研究で，われわれは，narrow band imaging（NBI）/blue laser imaging（BLI）で認められる食道粘膜の多発拡張血管の小集簇（multiple foci of dilated vascular areas；MDV）が，ヨード不染帯と関連し，食道扁平上皮癌の予測因子となりうることを明らかにした．この前向き研究では，MDVと異時性食道扁平上皮癌との関連を検討することを目的とした．

【対象および方法】食道扁平上皮癌に対する内視鏡的切除歴のある患者を対象とした．まず，初回内視鏡検査時にNBIまたはBLIを用いてMDVの評価を行った．その後，内視鏡的サーベイランスにより異時性食道扁平上皮癌の有無を調べた．MDVの数と異時性食道扁平上皮癌の発生率との関連を検討した．

【結果】2018年２月から2019年５月までに206例が登録され，201例が解析対象となった．患者は2022年10月まで追跡された．内視鏡追跡期間の中央値（四分位範囲）は1,260（1,105～1,348）日であった．２年後の異時性食道扁平上皮癌の発生率は，MDV≦４の患者で7.1％，MDV≧５の患者で13.9％であった（P＜0.01）．多変量解析では，MDVは異時性食道扁平上皮癌の独立した予測因子であり，オッズ比（95％信頼区間）は2.37（1.06-5.31）であった．

【結論】MDVは異時性食道扁平上皮癌のリスクを層別化する有用な予測因子である．

【臨床試験番号】UMIN000031342．

Abstract

Objectives: Prediction of the risk of esophageal squamous cell carcinoma (SCC) by endoscopic findings without iodine staining, which is irritating to the esophagus, would be beneficial. In a previous retrospective study, we found that multiple foci of dilated vascular areas (MDV) of the esophageal mucosa, seen in narrow-band imaging (NBI)/blue laser imaging (BLI), are associated with iodine-unstained lesions and, thus, may be a predictor of esophageal SCC. This prospective study aimed to investigate the association between MDV and metachronous esophageal SCC.

Methods: Patients with a history of endoscopic resection for esophageal SCC were included in the study. First, evaluation of the MDV using NBI or BLI was conducted during the initial endoscopy. The patients were then monitored for metachronous esophageal SCC by endoscopic surveillance. The association between the number of MDV and incidence of metachronous esophageal SCC was investigated.

Results: From February 2018 to May 2019, 206 patients were enrolled and 201 patients were included in the analysis. Patients were followed up until October 2022. The median (interquartile range) endoscopic follow-up period was 1260 (1105-1348) days. The incidence of metachronous esophageal SCC at 2 years was 7.1% in patients with MDV≤4 and 13.9% in patients with MDV≥5 (P＜0.01). In the multivariate analysis, MDV was an independent predictor of metachronous esophageal SCC, with an odds ratio (95% confidence interval) of 2.37 (1.06-5.31).

Conclusion: Multiple foci of dilated vascular area is a useful predictor for stratifying the risk of metachronous esophageal SCC.

Trial registration: UMIN Clinical Trials Registry (UMIN000031342).

Ⅰ　緒　　言

食道粘膜に複数のヨード不染帯が存在することは，内視鏡的切除後の食道扁平上皮癌（squamous cell carcinoma；SCC）の異時性発症の危険因子である ^1），2）．異時性癌はこの疾患の患者において年間約10％の頻度で発生する．一方，ヨードは食道に対する刺激が強く，臨床現場でのヨード染色の使用は減少している ^3）．最近，食道癌の診断において，narrow band imaging（NBI）やblue laser imaging（BLI）などの機器を用いた画像強調内視鏡検査（image-enhanced endoscopy；IEE）の有用性が報告されている ^4）～7）．NBIやBLIでは，染色を行わなくてもヨード検査と同等の診断精度が得られる ^8），9）．ヨード染色を行わず，機器に基づくIEEだけで多発性異時性食道癌のリスクを予測できるかどうかについては，さらなる研究が必要である．

内視鏡検査では，白色光観察における水平模様や血管透見性低下が，まだら食道と関連している ^10）．さらに，BLIにおける血管透見性低下，不均一な色調，拡張した血管 ^11）が異時性食道扁平上皮癌と関連している．また，われわれは多発拡張血管の小集簇（multiple foci of dilated vascular areas；MDV）がヨード不染と関連していること（Figure 1-a～c），血管間の間質の色調変化（background coloration；BC）がヨード非染色病変とわずかではあるが関連していることを報告した（Figure 1-d） ^12）．しかし，これらの研究はすべて後方視的研究であった．ここで報告されたさまざまな内視鏡所見は，がんの内視鏡所見と比較して非常に微妙な変化であることを考慮すると，このような軽微な所見を後方視的研究で評価する精度には限界がある．そこでわれわれは，内視鏡検査中にリアルタイムでMDVとBCを評価することにより，異時性食道扁平上皮癌と内視鏡所見との関連を検討する前向き研究を行った．

Figure 1　

a，b，c：拡張血管の小集簇（黄矢印）．

d：血管間の間質の色調変化．

Ⅱ　患者と方法

患者

本研究は，大阪国際がんセンターにおいて実施された単施設前向き観察研究である．本研究は，2018年２月６日に大阪国際がんセンターの倫理審査委員会（第1802069366号）により承認され，ヘルシンキ宣言に従って実施された．すべての患者から内視鏡検査を実施するインフォームドコンセントを取得し，本研究への参加はオプトアウト方式で行った．組み入れ基準は以下の通りであった．（１）20歳以上，（２）食道SCCに対する内視鏡的切除歴（１病変または２病変），（３）食道扁平上皮癌の残存または再発がないこと．除外基準は以下の通りである．（１）食道切除術を受けた患者，（２）食道に対する放射線治療の既往のある患者，（３）ロサンゼルス分類グレードA以上の逆流性食道炎，またはその他の内視鏡的に証明された食道炎のある患者．

研究デザイン

NBIには，拡大内視鏡（GIF-Q240Z，GIF-H260Z，GIF-H290Z，GIF-RQ260Z；オリンパス株式会社，東京）とビデオプロセッサ（CLV290；オリンパス株式会社）を用いた．BLI評価には高解像度内視鏡（EG-L590ZW，EG-L600ZW7；富士フイルム株式会社，東京）とビデオ内視鏡システム（LASEREO；富士フイルム株式会社）を使用した．内視鏡の先端には，観察に十分な距離を保つために黒色のソフトフード（MB162またはMB46；オリンパス株式会社）を装着した．初回検査はNBI/BLIを使用する２名の内視鏡医（内視鏡医R.I.とK.M.，それぞれ内視鏡経験27年と８年）が行った．内視鏡医は，まず登録後の内視鏡検査でMDVとBCの数を評価し，ヨード染色前のモニターにその数を記載した．MDVとBCの評価後，ヨード染色とヨード不染帯のグレード評価を行った ^9）．患者には６〜12カ月のフォローアップ間隔をおいてサーベイランス内視鏡検査を行い，異時性食道扁平上皮癌の発生をチェックした．食道のサーベイランスは主にNBI/BLIによって行われた．ヨード染色はNBI/BLIで食道の評価が不十分な場合にのみ行われた．生検は癌が疑われる病変からのみ行われた．飲酒と喫煙は患者の申告に基づいて評価された．

MDV，BC，異時性癌の定義

MDVは多発拡張血管の小集簇と定義した（Figure 1-a～c）．拡張した血管領域は，３-10mmの大きさの拡張したIPCL（intrapapillary capillary loop；上皮乳頭内血管ループ）の集まりであるが，通常は５mm以下である．それぞれの拡張血管領域は，サイズが小さく，点状血管のような癌の典型的な所見がないことで癌と区別された ^{13），14）}．BCは，拡張した血管のない茶色がかった領域と定義された（Figure 1-d）．それぞれのBCは，がんの典型的な所見である点状の血管 ^14）がないことでがんと区別された．異時性癌は，病理学的に扁平上皮癌と診断された食道癌で，経過観察中に発生したものと定義した．ただし，内視鏡的切除瘢痕に隣接して発生した局所再発癌は異時性癌から除外した．解析のため，患者はMDVとBCの数により２群に分けられた．MDVについては，予備調査において異時性癌のリスクを層別化しており，内視鏡医にとってこのカットライン（５個）が記憶に残りやすいと考えられたため，５個を選択した．BCの解析にも同じカットラインを適用した．ヨード不染帯の解析では，日本および諸外国で広く受け入れられているKatadaら ^2）が提唱したグレードに従って重症度を評価した（グレードA：内視鏡１視野あたりヨード不染帯０個，グレードB：内視鏡１視野あたりヨード不染帯１～９個，グレードC：内視鏡１視野あたりヨード不染帯≥10個）．

統計解析

エンドポイントは，MDVとBCの数で層別化した患者のサブグループにおける，２年後の食道異時性食道扁平上皮癌の発生率とした．両側P値が0.05未満を統計学的に有意とした．予備調査の結果，MDV≥５が25％の患者で検出され，２年後の異時性食道扁平上皮癌率は，MDV≥５の患者で20％，MDV≤４の患者で６％であった．両群間の差を検出するために，両側検定0.05で80％の検出力を得るために，研究のサンプルサイズは約200人の患者と計算された．したがって，多少の逸脱や脱落を考慮すると，205人の患者が必要と推定された．MDVおよびBC患者における異時性食道扁平上皮癌の発生率はKaplan-Meier法を用いて推定し，log-rank検定を用いて比較した．異時性癌の患者数が限られていたため，単変量解析でP値が比較的低かった４つの変数を用いてロジスティック回帰分析を行った．統計解析はRバージョン4.0.3（ http://www.r-project.org）を用いて行った．

Ⅲ　結　　果

患者とがんの特徴

2018年２月から2019年５月までに，206例の患者が登録された．登録時に内視鏡的に食道扁平上皮癌が検出された４例，放射線治療歴があるため１例を除外した後，201例を解析対象とした．逆流性食道炎の患者はMDVとBCの評価を行わず，本試験には登録しなかった．患者の年齢中央値は71歳で，164例が男性，37例が女性であった（Table 1）．172人の患者に飲酒歴があり，161人に喫煙歴があり，34人に頭頸部癌の既往があった．患者は2022年10月31日まで追跡された．追跡期間の中央値（四分位範囲）は1,260日（1,105-1,348日）であった．201人の患者のうち，15人は２年後の内視鏡検査を受けなかった．MDV≦４の患者159人のうち，22人に33個の異時性癌が発生した．MDV≥５の患者42人のうち，15人に28個の異時性癌が発生した．61人の異時性癌の特徴をTable 1に示す．MDVの数と異時性癌の患者数との関連をTable 2に示す．

Table 1　

患者と癌の特徴．

Table 2　

MDV個数と異時性癌のリスクとの関連．

異時性癌の予測因子

MDVと異時性食道扁平上皮癌のリスクとの関連を検討した．患者はMDVの数により２群に分けられた．MDV ０-４（159例）；MDV≧５（42例）．この２群についてKaplan-Meier曲線を作図したところ，異時性食道扁平上皮癌の発生率は２群間で有意に異なっていた（P＜0.01）（Figure 2-a）．２年後の異時性食道癌の発生率は，MDV≦４の患者で7.1％，MDV≧５の患者で13.9％であった．

Figure 2　

a：多発拡張血管の小集簇と異時性食道扁平上皮癌の発生率．

b：血管間の間質の色調変化と異時性食道扁平上皮癌の発生率．

BCと異時性食道扁平上皮癌との関連も検討された．患者はBCの数により２群に分けられた．BC≤４（194例）；BC≥５（７例）．Kaplan-Meier曲線を作図したところ，異時性食道癌の発生率は２群間で統計学的差はなかった（P＝0.42）．２年後の異時性食道癌の発生率はBC ０～４例で9.0％，BC≥５例で０％であった（Figure 2-b）．したがって，BC症例数と異時性食道扁平上皮癌との間に関連はなかった．

ヨード不染帯と異時性食道扁平上皮癌との関連を検討した．患者は内視鏡像におけるヨード不染帯の数に基づいて３群に分けられた．グレードA： ０（25例），グレードB：１～９（148例），グレードC：≥10（28例）．異時性食道癌の発生率は３群で有意差があった（P＝0.02）．MDVとヨード不染帯の一致度をTable 3に示す．MDV≧５の50％（21/42例）はグレードCに相当し，MDV≤４の95.6％（152/159例）はグレードAまたはBに相当した．

Table 3　

MDVとヨード不染帯の一致度．

単変量解析では，MDVとヨード不染帯は異時性食道扁平上皮癌の発生と有意に関連していた．多変量解析では，MDVおよび喫煙は，異時性食道扁平上皮癌のリスクと有意に関連していた．MDVと喫煙のオッズ比（95％信頼区間）はそれぞれ2.37（1.06-5.31）と3.38（1.1-10.8）であった（Table 4）．

Table 4　

異時性食道癌の予測因子に関する単変量解析および多変量解析．

Ⅳ　考　　察

われわれの知る限り，NBI/BLIで観察された食道粘膜から異時性食道扁平上皮癌のハイリスクグループを同定した初めての前向き研究であり，MDVの数は異時性食道扁平上皮癌の発生と有意に関連していた．

NBI/BLI所見と異時性食道扁平上皮癌との関連を検討した研究は過去にも報告されている ^11）．ある単一施設の後方視研究では，BLI所見である血管透過性の低下，不均一な色調，拡張した血管領域が異時性食道扁平上皮癌と関連することが報告されている．しかし，異時性食道扁平上皮癌に関連する所見は，扁平上皮癌に関連する所見に比べ非常に微細である．このような微細な所見を後方視的に評価することには限界がある．本研究では内視鏡検査時に所見を評価したため，より正確で信頼性の高い評価が得られたと考えられる．

MDVは異時性食道扁平上皮癌と強く関連し（P＜0.01），多変量解析では異時性食道癌の独立した予測因子であることが確認された．ヨード不染帯に対するMDVの利点は，ルーチンの食道観察でMDVを染色せずに評価できることである．欠点は，MDVは通常軽微な所見であり，観察者間のばらつきがあることである．経験の浅い内視鏡医によるMDVの内視鏡的評価の妥当性を確認するためのさらなる調査が必要である．逆に，ヨード染色は，ヨード不染帯の鮮明で客観的な画像を提供する可能性があり，MDVよりも評価が容易である．欠点は，ヨード染色は患者の負担が大きく，手技時間が長くなることである．以上のように，２つの方法はそれぞれ異なる特徴を有しており，日常診療に応用する際には考慮する必要がある．

MDVの組織学的所見については，詳細な検討がなされていない．これまでの研究で，点状血管やBCは癌の診断において重要な所見であることが示されている ^{13），14）}．BCは，正常な上皮が基底層から発生した癌細胞に置き換わり，上皮が薄くなることで起こると報告されている ^15）．MDVで観察される血管変化やBCは扁平上皮癌で観察される血管変化やBCよりも弱く，上皮の基底部に限局した異形成や炎症性変化を表している可能性がある．

われわれは以前，MDVがヨード不染帯と一致することを報告した ^12）．手術標本を用いたヨード不染帯の組織学的検討では，異型性や炎症性変化は上皮の基底部１/３を中心に認められた ^16）．これらの組織学的所見はMDVの内視鏡像と一致していることから，MDVも上皮の基底部に限局した異型性や炎症性変化を示すと考えられる．

われわれの研究にはいくつかの限界がある．第１に，本研究は単一施設での研究であり，これらの所見の適用については多施設での検証が必要である．第２に，飲酒・喫煙習慣は本研究の最も重要なポイントではないが，この情報は患者の報告に基づいて得られたものであり，情報の正確性には限界がある．第３に，15例の患者が２年間の内視鏡的サーベイランスを受けなかったが，脱落率（10％未満）は高くなかった．第４に，血管の拡張やその他の形態的変化の程度は，異時性癌のリスクのもう一つの重要な決定因子であるかもしれない．しかし，本研究では，異時性癌のリスクと血管の形態的変化との関連は調査されなかった．第５に，拡張した血管の一つ一つは小さく，点状血管などの典型的な癌所見がないことで癌と区別されるが，すべてのMDVの病理所見が確認されたわけではないので，一部のMDVが癌である可能性は否定できない．しかし，MDVの内視鏡所見から，その可能性は低いと考えられる．

　結論として，BLI/NBIを用いて観察される食道粘膜のMDVは，染色を必要としない，異時性食道扁平上皮癌のリスクを層別化する新しい方法である．

　

本論文内容に関連する著者の利益相反：石原　立（オリンパス，富士フイルムメディカル（講演料）），脇幸太郎（武田薬品，大塚薬品，AIメディカルサービス（講演料）），七條智聖（AIメディカルサービス，EAファーマ，アストラゼネカ，ヤンセンファーマ（講演料）），竹内洋司（オリンパス，富士フイルムメディカル，EAファーマ，アストラゼネカ，ボストン・サイエンティフィックジャパン，第一三共，ミヤリサン製薬，あすか製薬，ゼリア新薬，カネカメディックス，杏林製薬（講演料）），上堂文也（オリンパス，富士フイルムメディカル，武田薬品，大塚製薬，EAファーマ，アストラゼネカ，ボストン・サイエンティフィックジャパン，第一三共，ミヤリサン製薬（講演料））

Footnotes

本論文はDigestive Endoscopy（2024）36, 421-7に掲載された「Multiple foci of dilated vessels as a new predictor of metachronous esophageal cancer」の第２出版物（Second Publication）であり，Digestive Endoscopy誌の編集委員会の許可を得ている．

文　献

• 1.   Shimizu  Y,  Tukagoshi  H,  Fujita  M et al. Metachronous squamous cell carcinoma of the esophagus arising after endoscopic mucosal resection. Gastrointest Endosc 2001； 54：190-4.
• 2.   Katada  C,  Yokoyama  T,  Yano  T et al. Alcohol consumption and multiple dysplastic lesions increase risk of squamous cell carcinoma in the esophagus, head, and neck. Gastroenterology 2016； 151：860-9.
• 3.   Kondo  H,  Fukuda  H,  Ono  H et al. Sodium thiosulfate solution spray for relief of irritation caused by lugolʼs stain in chromoendoscopy. Gastrointest Endosc 2001； 53：199-202.
• 4.   Muto  M,  Minashi  K,  Yano  T et al. Early detection of superficial squamous cell carcinoma in the head and neck region and esophagus by narrow-band imag­ing:a multicenter randomized controlled trial. J Clin Oncol 2010； 28：1566-72.
• 5.   Kuraoka  K,  Hoshino  E,  Tsuchida  T et al. Early esophageal cancer can be detected by screening endoscopy assisted with narrow-band imaging（NBI）. Hepatogastroenterology 2009； 56：63-6.
• 6.   Tomie  A,  Dohi  O,  Yagi  N et al. Blue laser imaging-bright improves endoscopic recognition of superficial esophageal squamous cell carcinoma. Gastroenterol Res Pract 2016； 2016：6140854.
• 7.   Morita  FH,  Bernardo  WM,  Ide  E et al. Narrow band imaging versus lugol chromoendoscopy to diagnose squamous cell carcinoma of the esophagus:a systematic review and meta-analysis. BMC Cancer 2017； 17：54.
• 8.   Nagami  Y,  Tominaga  K,  Machida  H et al. Usefulness of non-magnifying narrow-band imaging in screening of early esophageal squamous cell carcinoma:a prospective comparative study using propensity score matching. Am J Gastroenterol 2014； 109：845-54.
• 9.   Takenaka  R,  Kawahara  Y,  Okada  H et al. Narrow-band imaging provides reliable screening for esophageal malignancy in patients with head and neck cancers. Am J Gastroenterol 2009； 104：2942-8.
• 10.   鶴木 絵里子， 近藤　 崇， 蓑田 洋介ほか．いわゆる“まだら食道”を予測する内視鏡所見　―通常白色光および非拡大狭帯域光観察での検討―．Gastroenterol Endosc 2019；61：141-50.
• 11.   Azuma  Y,  Dohi  O,  Naito  Y et al. Blue laser imaging identifies endoscopic findings corresponding to metachronous esophageal squamous cell carcinoma. Esophagus 2022； 19：278-86.
• 12.   Matsuno  K,  Ishihara  R,  Nakagawa  K et al. Endoscopic findings corresponding to multiple lugol-voiding lesions in the esophageal background mucosa. J Gastroenterol Hepatol 2019； 34：390-6.
• 13.   Takahashi  M,  Shimizu  Y,  Ono  M et al. Endoscopic diagnosis of early neoplasia of the esophagus with narrow band imaging:correlations among background coloration and iodine staining findings. J Gastroenterol Hepatol 2014； 29：762-8.
• 14.   Ishihara  R,  Inoue  T,  Uedo  N et al. Significance of each narrow-band imaging finding in diagnosing squamous mucosal high-grade neoplasia of the esophagus. J Gastroenterol Hepatol 2010； 25：1410-5.
• 15.   Kanzaki  H,  Ishihara  R,  Ishiguro  S et al. Histological features responsible for brownish epithelium in squamous neoplasia of the esophagus by narrow band imaging. J Gastroenterol Hepatol 2013； 28：274-8.
• 16.   辻　 直子， 石黒 信吾， 真能 正幸ほか．まだら食道の病理．胃と腸 2001；36：1049-56.