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小児における尿蛋白スクリーニングの検討
2021 年 70 巻 2 号 p. 308-311
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2021 年 70 巻 2 号 p. 308-311
尿蛋白量は腎疾患の診断や重症度の判定に重要である。日常的には試験紙法によるスクリーニングが行われているが，尿の希釈程度によって病的蛋白の見逃しあるいは過大評価のリスクがある。そこで，0～18歳の小児を対象に，試験紙法の問題点および比重を加味することの必要性を検証した。試験紙法に加え，尿蛋白／尿クレアチニン比（urinary protein/urinary creatinine，以下Up/Ucr比）と比重が測定されていた508例について，試験紙法の結果から5群，比重から4群に分類した。Up/Ucr比が2歳未満は0.5以上，2歳以上は0.2以上を病的蛋白尿とし，試験紙法による結果と比較した。その結果，試験紙法が陰性にもかかわらず，比重が1.010以下の群では23.6%が病的蛋白尿と判定された。小児では尿の濃縮能力が不十分なため低比重尿が多く，成人以上に試験紙法では偽陰性となるリスクは高いものと思われる。病的蛋白尿を目的とするなら，小児では比重は併用すべきである。
Measurement of proteinuria is vital for diagnosing renal disease and determining severity. The urine dipstick test is the most widely used screening method. However, the proteinuria interpretation is affected by urine specific gravity (SG). We collected the medical records of patients (aged < 19 years) from January 2014 to December 2019 at our hospital. This study included 508 patients whose protein levels measured by the dipstick test, urinary protein-to-creatinine ratio (Up/Ucr), and SG were determined concomitantly. These patients were stratified according to their protein levels measured by the dipstick test (5 groups) and SG (4 groups). The percentages of pathological proteins determined using Up/Ucr were calculated for all 5 × 4 cells. Normal Up/Ucr ratios were defined as less than 0.5 for younger than 2 years and less than 0.2 for older than 2 years. In the group whose dipstick test was negative and SG was ≤ 1.010, 25/106 (23.6%) of the patients were considered as having pathological proteins. In children, the urine SG is often low since their kidneys are premature. Hence, the combination of dipstick test results and SG is considered to be more important for children than for adults. Adding SG to urine protein screening should decrease the underestimation of proteinuria.
尿蛋白量は腎疾患の診断や重症度を判定する上で重要である1),2)。24時間蛋白排泄量を得るための蓄尿は容易ではないため，随時尿での尿蛋白／尿クレアチニン比（urinary protein/urinary creatinine，以下Up/Ucr比）で代用される3)～6)。
当院ではコストや労力を考慮し，試験紙法によりスクリーニングされる。尿比重の測定はルーチン項目ではないが，試験紙法では尿の希釈程度によって病的蛋白尿の見逃しあるいは過大評価のリスクがあることから，比重を加味した判定の必要性が指摘されている7),8)。当院は小児専門病院であるが，小児では尿の濃縮能力が不十分である。成人以上に病的蛋白尿を見逃す危険性が懸念されることから，小児を対象に試験紙法の問題点と比重を併用することの意義を検証した。
2014年1月～2019年12月に当院で実施した0～18歳の尿試験紙法および尿比重，Up/Ucr比の結果を後方視的に調査した。対象は外来患者のデータのみとし，試験紙法によるpHが8.0以上の例は除外した。試験紙法に加え，尿比重，Up/Ucr比が同時に測定されていた508例を，試験紙法の蛋白定性結果から（−），（±），（1+）（= 30 mg/dL），（2+）（= 100 mg/dL），（3+）（= 300 mg/dL），一方比重から1.010以下，1.010～1.020以下，1.020～1.030以下，1.030～の，5 × 4群に区分した。試験紙法（−），（±）を試験紙法陰性，（1+）～（3+）を試験紙法陽性とし，Up/Ucr比による病的蛋白に対する偽陰性率と偽陽性率を求めた。Up/Ucr比が2歳未満は0.5以上，2歳以上は0.2以上を病的蛋白とした1),3)。また，年齢から0～2歳，3～12歳，13～18歳の3群に分け，尿比重を統計学的に検討した。
尿検査試験紙にはマルティスティックスSG-L（シーメンスヘルスケア・ダイアグノスティック）を用い，CLINITEK Advantus（同）により判定した。尿蛋白の測定には自動分析装置用試薬-ARワコー マイクロTP-AR（ピロガロールレッド法，富士フイルム和光純薬），尿クレアチニンの測定にはLタイプワコーCRE-M（クレアチニナーゼ・HMMPS法，富士フイルム和光純薬）を用い，2018年9月までは生化学自動分析装置BM6050（日本電子），2018年10月以降はZS050（同）で測定した。尿比重の測定にはデジタル比重計UG-D（ATAGO）を使用した。統計学的検定はStatcel3（オーエムエス）およびStatMateV（アトムス）を用い，有意水準を5%とした。
本研究は群馬県立小児医療センター倫理委員会の承認（GCMC2019-15）を得て実施した。
対象数は延べ9,152件（男4,864，女4,288）で，年齢の中央値は9歳，うち腎臓内科は2,997件（32.7%）であった。尿比重を測定していたのは腎臓内科が687件（22.9%），他科が166件（3.9%）であった。Up/Ucr比は腎臓内科では1,330件（44.4%），他の診療科では360件（5.8%）であった。腎臓内科の実施率はいずれも他科に比べて有意に高かった。
試験紙法の結果と尿比重から区分した5 × 4群について，Up/Ucr比による病的蛋白尿の陽性率を求めた（Table 1）。比重が低いほど，試験紙法が（−）や（±）であっても病的蛋白尿の割合（偽陰性率）は高く，比重が1.010以下の群では23.6%が病的蛋白尿と判定されていた。反対に比重が高いケースでは試験紙法が（1+）や（2+）であってもUp/Ucr比では陰性（偽陽性）の例が存在した（Figure 1）。
| DSP | SG | ≤ 1.010 | ≤ 1.020 | ≤ 1.030 | > 1.030 | total |
|---|---|---|---|---|---|---|
| (−) | proteinuria | 23 | 2 | 1 | 0 | 26 |
| No. of tests | 104 | 121 | 113 | 35 | 373 | |
| positive rate (%) | 22.1 | 1.7 | 0.9 | 0.0 | 7.0 | |
| (±) | Proteinuria | 2 | 5 | 2 | 0 | 9 |
| No. of tests | 2 | 15 | 18 | 15 | 50 | |
| positive rate (%) | 100.0 | 33.3 | 11.1 | 0.0 | 18.0 | |
| (1+) | Proteinuria | 1 | 7 | 3 | 1 | 12 |
| No. of tests | 1 | 9 | 11 | 9 | 30 | |
| positive rate (%) | 100.0 | 77.8 | 27.3 | 11.1 | 40.0 | |
| (2+) | Proteinuria | 8 | 5 | 16 | 7 | 36 |
| No. of tests | 8 | 5 | 21 | 13 | 47 | |
| sositive rate (%) | 100.0 | 100.0 | 76.2 | 53.8 | 76.6 | |
| (3+) | Proteinuria | 0 | 1 | 5 | 2 | 8 |
| No. of tests | 0 | 1 | 5 | 2 | 8 | |
| positive rate (%) | — | 100.0 | 100.0 | 100.0 | 100.0 |
In each cell, the upper value is the number of pathological proteinuria cases, the medial values is the total number of tested cases, and the lower values is the pathological proteinuria ratio. The reference values for pathologic protein is a urinary protein-creatinine ratio, 0.5 or more if younger than 2 years and 0.2 or more if 2 years or older.
The lower specific gravity, the higher the rate of false negative. On the other hand, higher the specific gravity,
the higher the false positive.
各年齢群の尿比重の中央値は，0～2歳が1.009，3～12歳が1.019，13～18歳が1.025で，低年齢群で有意に低かった（Figure 2）。偽陰性率は0～2歳で43.2%，3～12歳で4.4%，13～18歳で6.6%と，0～2歳の群で有意に高かった（Figure 3）。反面，偽陽性率は0～2歳で0.0%，3～12歳で24.3%，13～18歳で46.5%と低年齢群ほど低かった。
The urine specific gravity tended to be lower in the younger group.
The figure shows that the false negative rate in the dipstick test was higher in the 0–2 year old group.
遠藤ら8)は18歳以上の成人を対象に同様な検証を行い，試験紙法の問題点と尿比重の必要性を明らかにした。今回の検証は，対象年齢層はもちろん各患者の検査回数を限定しなかったこと，病的蛋白尿の基準としたUp/Ucr比に0.2を設定したことなど背景は同一ではない。そのため一概に比較することは難しいが，試験紙法では低比重尿で偽陰性の，高比重尿で偽陽性のリスクが存在するといった全体的傾向は合致した。ただし，数値には差が認められ，尿比重1.010以下の偽陰性率は遠藤ら8)の17.0%に対し23.6%と，小児では試験紙法における偽陰性のリスクはより高いものと推測された。小児では腎機能が発達段階にあり，特に低年齢層では濃縮能力が未熟であり，今回の検討でも低年齢層ほど尿比重が低値である傾向が確認された。尿比重が低いことが小児における高い偽陰性率の一因と思われる。私たち9)は新生児の検尿結果をまとめ，新生児期は腎機能に問題がないにもかかわらず，異常を示すことが多いことを報告した。また，小児の尿検査については，成人領域の様々なエビデンスが必ずしも適用できず，検討も未だ不十分10)とされている。特に低年齢層では，陽性や陰性，言い換えれば異常か否かという基準設定も含め検討の余地がある。
当院では依頼のあった場合のみ尿比重を測定しており，実施率は9.3%と低い。尿蛋白を目的とするなら尿比重は併用すべきであり，Up/Ucr比を測定して確認することが必要と思われる。ただし，当院における検尿の目的が，例えばケトン体や沈渣白血球あるいは尿生化学的検査項目など，尿蛋白以外にある可能性も考えられるため，検査の背景，目的の検討が必要である。
小児では低比重尿が多く，試験紙法では偽陰性となるリスクが高い。尿蛋白をターゲットにする場合は，比重を併用すべきであり，Up/Ucr比の測定も考慮すべきである。
本論文に関連し，開示すべきCOI 状態にある企業等はありません。
