重症熱性血小板減少症候群（severe fever with thrombocytopenia syndrome; SFTS）は，マダニが媒介するSFTSウイルスによって引き起こされる新興感染症である。中国をはじめ，東南アジア地域でも感染が確認されるようになり，特に本邦では西日本に偏在し分布している。今回我々は2019年6月から2021年7月の間に，島根県西部地区を医療圏域としている当院にて，核酸増幅検査でSFTS罹患が確定した患者8症例（2019年に2例，2020年に1例，2021年に5例）を経験した。これらの診療録を後方視的に，臨床背景，血液学的検査所見，治療および経過について検討した。結果として，SFTSの罹患が疑われた地域の多くは，人家が少なく田畑や野山の多い地域であるが，住宅や商店が集まっている地域も認められた。またマダニだけでなく猫や犬を介しての感染が疑われる症例も経験した。全症例での合併症は4症例に認め，播種性血管内凝固症候群，多臓器不全，ウイルス性心筋炎，血球貪食症候群と多彩であった。しかしながら，重症例及び軽症例の血液学的検査所見を比較するも，有意な差は認めなかった。確定診断は地方衛生研究所に依頼するため，SFTS疑い患者発生時に迅速に対応できるように，対応マニュアルを分かりやすく改訂した。
Severe fever with thrombocytopenia syndrome (SFTS) is an emerging tick-borne infectious disease caused by the SFTS virus, which is transmitted through tick bites into humans. SFTS has been observed in China and Southeast Asia, and it is distributed unevenly in Western Japan. In this study, we experienced 8 cases (2 cases in 2019, 1 case in 2020, and 5 cases in 2021) of SFTS whose diagnosis was confirmed by the nucleic acid amplification test at our hospital, which is in western Shimane, from June 2019 to July 2021. We investigated the clinical background, hematological findings, treatment, and severe symptoms of the SFTS patients. Results showed that most of the SFTS patients were suspected to be infected in areas with few houses and many fields, but some of the patients were also found to be infected in areas with houses and stores. Moreover, we confirmed that some of these patients were infected by not only ticks but also cats and dogs. The complications were observed in 4 cases that were varied, including disseminated intravascular coagulation, multiple organ failure, viral myocarditis, and hemophagocytic syndrome. However, no significant difference in hematological findings was found between the severe and mild cases. Since a definitive diagnosis is requested by the Public Health Institute, we have revised the manual of response to SFTS to make it understandable, and thus, we can respond quickly when we encounter a patient suspected of having SFTS.
重症熱性血小板減少症候群（severe fever with thrombocytopenia syndrome; SFTS）は，2011年に中国の研究者によって報告されたSFTSウイルスによるウイルス性出血熱である。本疾患は東南アジアおよび日本に広域分布するフタトゲチマダニやタカサゴキララマダニなどが媒介していると考えられる。発症した人や動物の血液・体液に接触した者が感染することが報告されており，ヒト－ヒト感染および，動物－ヒト感染が問題となる。マダニ媒介性ウイルス性出血熱のうち，SFTSは患者発生数が最も多く，感染症法四類感染症に指定されており，全数把握対象疾患である1)。日本における致死率は年々低下傾向にあるが，10%前後で推移している2)。臨床症状として，38℃を超える発熱，全身倦怠感，リンパ節腫脹，嘔吐・下痢などの消化器症状，神経症状，出血症状などを伴うのが特徴である。血液学的所見では，血小板減少，白血球減少，血清酵素（AST, ALT, LD）の上昇が認められる。臨床経過は発熱期，臓器障害期，回復期の3期に分けられ，臓器障害期を乗り切ることがSFTS治療において重要となる3)。
従来における本邦でのSFTSは西日本に多い感染症とされていたが，近年その分布は広がりつつある。島根県および当院においては届出数推移が年々増加している。当院は島根県最西端医療圏であり，2019年に2例，2020年に1例，2021年には5例と増加しており，島根県の届出（13例）の4割弱を占めていた4)（Table 1）。
| Jan. | Feb. | Mar. | Apr. | May. | Jun. | Jul. | Aug. | Sep. | Oct. | Nov. | Dec. | total | |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 2021 | 1 (1) | 1 (1) | 1 | 4 (2) | 2 (1) | 1 | 1 | 2 | 13 | ||||
| 2020 | (1)* | 2 | 2 | ||||||||||
| 2019 | 1 | 3 (1) | 2 (1) | 2 | 8 | ||||||||
| 2018 | 2 | 1 | 3 | ||||||||||
| 2017 | 1 | 3 | 1 | 1 | 6 | ||||||||
| 2016 | 2 | 1 | 3 | ||||||||||
| 2015 | |||||||||||||
| 2014 | |||||||||||||
| 2013 | 1 | 1 |
( ): The notification number of SFTS in our hospital.
*This counted as a notification for October.
今回我々は，経験したSFTS症例の罹患が疑われた地域から，当院医療圏域内におけるSFTS増加の要因について考察を行った。また血液学的検査所見，患者の基礎疾患や合併症の有無から，それぞれにおいて特徴的な検査所見を調査するため，比較検討を行ったので報告する。また，今後SFTS症例が増加していくことを見越して，対応マニュアルを分かりやすく改訂した。
2019年6月から2021年7月の間に，当院を受診し，地方衛生研究所である島根県保健環境衛生科学研究所（保環研）へ依頼し，核酸増幅検査法にてSFTSウイルス陽性と認め，SFTSと診断された8例を対象とした。
2． 方法 1） 臨床背景年齢，性別，発症年月，発症地域，マダニ・動物との接触機会，刺し口，基礎疾患を診療記録から，またSFTSが疑われた時の臨床症状として，発熱，全身倦怠感，リンパ節腫大，消化器症状，神経症状を抽出した。
2） 血液学的検査所見SFTSが疑われた時点の白血球数（WBC），血小板数（PLT），総好中球数（NEUT），AST，ALT，LD，CRP，フェリチン（FER）について，合併症の有無および基礎疾患の有無で患者を分け，比較検討を行った。統計解析についてEZR 1.40（自治医科大学埼玉医療センター）を用い，p < 0.05を統計学的有意があるとした。
3） 治療および経過抗菌薬および治療介入からの臨床経過について，患者診療記録を調査した。
3． 倫理的配慮本調査は益田赤十字病院倫理審査委員会（105）の承認を得て実施した。
SFTSと診断された患者8例について，年齢は中央値69.4歳（52～89歳）でありその内訳は，80歳代（2例），70歳代（3例），60歳代（2例），50歳代（1例）と70歳代以上の高齢者に多い傾向があった。性別は男性6例，女性2例で男性の発症が多かった。罹患が疑われた地域は人家が少なく田畑や野山の多い地域が5例と多かったが，住宅や商店が集まっている地域での症例も3例に認められた（Table 2, Figure 1）。
| case | age | gender | the date of onset | contact opportunity of the tick | contact with animals | tick-bite scar | underlying disease |
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 1 | 71 | M | 2019.6 | no | bites of a domestic cat who is unwell | no | no |
| 2 | 89 | F | 2019.7 | crop work | no | no | diabetes mellitus |
| 3 | 70 | M | 2020.9 | no | a pet cat | no | rheumatism, alzheimer dementia |
| diabetes mellitus, hypertension | |||||||
| 4 | 61 | M | 2021.2 | no | cat in poor physical condition | no | diabetes having poor control |
| 5 | 80 | M | 2021.4 | crop work | a pet dog | no | diabetes mellitus |
| alcoholic cirrhosis | |||||||
| 6 | 72 | M | 2021.6 | mowing | no | two places of right armpits | no |
| insect bite-like redness, scab | |||||||
| 7 | 60 | M | 2021.6 | farmer | no | two plaecs of left lower legs | diabetes mellitus |
| 8 | 52 | F | 2021.7 | mowing | no | self-removal of ticks on the right thigh | no |
Mountain area: case 2, 3, 4, 6, 7. Urban area: case 1, 5, 8.
The left figure shows a map of the Chugoku region, and the right figure shows an enlarged map of Masuda city. In the right figure, the location where SFTS patients occurred are plotted with red circles, and the order of occurrence is indicated by numbers.
マダニ・動物との接触機会は，草刈りが2例，畑仕事が2例，農業従事者が1例，ペット（犬・猫）が疑われるが1例，体調不良のペットの猫を介してが1例，体調不良の猫の診察を介してが1例であった。
刺し口は，3例に認められ，右膝窩に2ヶ所，虫の刺傷様の発赤，痂皮ありが1例，左下腿に2ヶ所が1例，右大腿のマダニを自分で抜去が1例，他の5例に刺し口は観察されなかった。基礎疾患は，糖尿病が5例，そのうち，リウマチ，アルツハイマー型認知症，高血圧が1例，アルコール性肝障害が1例複合していた。その他3例に基礎疾患は認めなかった（Table 2）。SFTSが疑われた時の症状として，発熱は7例に認められ，7例とも38.0℃を超える高熱を認めたが，1例は36.0℃であった。全身倦怠感は，高熱を認めた7例の患者に認められた。リンパ節腫大は5例に認められ，左前頸部，左腋窩，鼠径部が1例，鼠径部が1例，左上腕～左鎖骨上・左腋窩などが1例，右腋窩が1例，傍大動脈リンパ節が1例であった。消化器症状は，7例に認められた。神経症状は3例に認められ，「やや・少しぼんやりしている」や「理解が悪い印象」などであった（Table 3）。
| case | fever | general malaise | lymphadenopathy | digestive symptom | nervous symptom |
|---|---|---|---|---|---|
| 1 | 39.2 | yes | left-front neck, left armpit, groin region | yes | no |
| 2 | 39.0 | yes | no | yes | no |
| 3 | 38.7 | yes | groin region | yes | no |
| 4 | 38.4 | yes | left upper arm~left supraclavicular, left armpit etc. | yes | absentminded a little |
| 5 | 36.0 | no | right armpit | yes | no |
| 6 | 38.3 | yes | no | yes | poor understanding impression |
| 7 | 39.4 | yes | para-aortic lymph nodes | no | absentminded a little |
| 8 | 39.0 | yes | no | yes | no |
院内基準範囲と比較し，WBCは中央値1.7 × 103/μL（0.9～2.2 × 103/μL）と全例で減少をみとめ，PLTは中央値4.5 × 104/μL（3.4～16.3 × 104/μL）と7例は減少，NEUTは中央値0.86 × 103/μL（0.45～1.52 × 103/μL）と6例減少，ASTは中央値109 U/L（25～353 U/L）と7例上昇，ALTは中央値68 U/L（21～127 U/L）と5例上昇，LDは中央値443 U/L（211～1117 U/L）と7例上昇，CRPは中央値0.75 mg/dL（0.1～5.0 mg/dL）と5例は軽度上昇，FERは中央値1,754.3 ng/mL（12.3～2,893.1 ng/mL）と症例6を含めた6例が上昇，そのうち5例は顕著に上昇を認めた（Table 4）。基礎疾患がある患者（症例2：糖尿病，3：リウマチ，アルツハイマー型認知症，糖尿病，高血圧，4：コントロール不良糖尿病，5：糖尿病，アルコール性肝障害，7：糖尿病）とそうでない患者，また，経過中に合併症が起こった患者（症例1：播種性血管内凝固症候群，3：多臓器不全状態，7：ウイルス性心筋炎，8：血球貪食症候群）とそうでない患者について，血液学的検査所見の比較を行ったが，すべての項目において有意な差は認められなかった（Table 5）。
| case | WBC 3.8–9.0 (103/μL) |
PLT 15–35 (10 × 103/μL) |
NEUT > 1.0 (103/μL) |
AST 12–33 (U/L) |
ALT 8–38 (U/L) (M) 8–28 (U/L) (F) |
LD 124–222 (U/L) |
CRP < 0.3 (mg/dL) |
FER 25–280 (ng/mL) |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 1 | 2.2 | 11.4 | 0.85 | 46 | 35 | 281 | 0.7 | 2,893.1* |
| 2 | 0.9 | 3.9 | 0.45 | 111 | 54 | 469 | 0.2 | 2,018.6 |
| 3 | 1.2 | 3.4 | 0.85 | 353 | 127 | 1,117 | 5.0 | — |
| 4 | 2.3 | 3.9 | 1.52 | 106 | 96 | 479 | 2.4 | 1,754.3 |
| 5 | 2.2 | 7.1 | 0.75 | 138 | 95 | 417 | 0.1 | 1,841.8 |
| 6 | 1.4 | 3.4 | 0.95 | 77 | 31 | 302 | 0.8 | 440.6 |
| 7 | 1.6 | 5.1 | 1.11 | 121 | 81 | 477 | 1.7 | 1,119.7 |
| 8 | 1.8 | 16.3 | 0.87 | 25 | 21 | 211 | 0.1 | 12.3 |
*The day after 3 days when SFTS was suspected. WBC: White Blood Cell, PLT: Platelet, NEUT: Neutrophil count, AST: Aspartate aminotransferase, ALT: Alanine aminotransferase, LD: Lactate dehydrogenase, CRP: C-reactive protein, FER: Ferritin.
| laboratory parameters | underlying disease | no underlying disease | p-value | complications | no complications | p-value |
|---|---|---|---|---|---|---|
| WBC 3.8–9.0 (103/μL) | 1.6 (0.9–2.3) | 1.4 (1.3–1.8) | 1 | 1.45 (1.2–1.8) | 1.8 (0.9–2.3) | 0.686 |
| PLT 15–35 (10 × 103/μL) | 3.9 (3.4–7.1) | 4.9 (3.4–16.3) | 0.88 | 5.0 (3.4–16.3) | 3.9 (3.4–7.1) | 0.559 |
| NEUT > 1.0 (103/μL) | 0.85 (0.45–1.52) | 0.87 (0.85–0.95) | 0.881 | 0.86 (0.85–1.11) | 0.85 (0.45–1.52) | 0.885 |
| AST 12–33 (U/L) | 121 (106–353) | 77 (25–133) | 0.25 | 127 (25–353) | 109 (77–138) | 0.686 |
| ALT 8–38 (M) 8–28 (F) (U/L) | 95 (54–127) | 31 (21–69) | 0.0714 | 75 (21–127) | 75 (31–96) | 1 |
| LD 124–222 (U/L) | 477 (417–1,117) | 302 (211–465) | 0.0714 | 471 (211–1,117) | 443 (302–479) | 0.886 |
| CRP < 0.3 (mg/dL) | 1.7 (0.1–5) | 0.5 (0.1–0.8) | 0.453 | 1.1 (0.1–5) | 0.5 (0.1–2.4) | 0.772 |
| FER 25–280 (ng/mL) | 1,841.8 (1,119.7–2,018.6) | 440.6 (12.3–2,893.1) | 0.7 | 1,119.7 (12.3–2,893.1) | 1,841.8 (440.6–2,018.6) | 1 |
P-value were determined by Mann-Whieney U test.
抗菌薬は，ダニ関連感染症に対してminocyclin（MINO），白血球・好中球減少に対して感染症予防のためtazobactam/piperacillin（TAZ/PIPC），micafungin（MCFG），重症例に対してmeropenem（MEPM）等が投与された。
合併症は4例に認められ，症例1は播種性血管内凝固症候群に対してリコモジュリンが投与されたが，増悪のため他院に転院となった。症例3は，入院3日目から意識障害，翌日には多臓器不全状態に陥り，その翌日に死亡され，死亡原因探索のため病理解剖された。また，この症例は死亡後にSFTSウイルス陽性と確定された。症例7は，ウイルス性心筋炎に対してノルアドレナリン投与，入院12日で軽快退院された。症例8は，血球貪食症候群に対してステロイドの投与，血小板減少に対して血小板輸血が行われ，入院15日で軽快退院された。ほか4例は合併症なく軽快した（Figure 2）。
Progress from the start of treatment and main treatment for each case. DIC: disseminated intravascular coagulation, HPS: hemophagocytic syndrome.
SFTSは本邦において西日本での報告が顕著であったが，近年では北陸地方，2021年には初めて静岡県，愛知県でも患者の発生が報告されている5),6)。4月頃からSFTS患者が増え始め，5～6月頃をピークに10月頃までの報告が多い中で冬季の報告も数件あり，年間を通して見受けられる2)。今回当院で経験したSFTS患者の傾向は，男性でかつ比較的高齢者に多く，基礎疾患がある患者は半数以上，また多くが春季から秋季にかけ発生したが，冬季にも1件発生しており，年間を通して認められた。2021年までに日本で報告されたSFTS患者の内訳は男性315人，女性326人と男女比は1：1と報告されており，男女間で発症頻度の違いはないと考えられる2)。しかし，男女間でSFTSの症例致死率を研究した論文によると，男性では加齢とともに免疫能の有意な低下が明らかとされ，男性の高齢での重症化リスクが高いと考えられる7)。また，高齢，糖尿病，高血圧，冠動脈疾患の患者の致死率は有意に高かったとの報告もあり，臓器機能の低下と予備力の低下が原因である可能性があるとされている8),9)。よって，SFTSの治療と管理には，性別と年齢，基礎疾患に注意することが重要である。島根県は特に高齢者が多く，より注意が必要である10)。
SFTSの罹患が疑われた地域は，人家が少なく田畑や野山の多い地域だけでなく，住宅や商店が集まっている地域の症例もあった。また，マダニを介しての感染だけでなく，猫や犬のペットを介する感染が疑われた事例も経験した。今回の症例ではヒト－ヒト感染は認められなかったが，動物－ヒト感染が疑われる症例が3例と認められ，動物との接触もSFTS罹患のきっかけになることを念頭におく必要があると考えられる。近年では，野生のアライグマ，タヌキ，イノシシ，アナグマ，サル，ハクビシン，シカからSFTS抗体が検出されたとの報告がある11)。当院の医療圏域内において，高津川水系を中心にアライグマの爆発的な生息域の拡大が起きており，隣接する津和野町，浜田市への拡大も確認されている12),13)。このことが野生動物とヒトおよびペットなどとの接触機会の増加，また野生動物が市内を徘徊することが圏域内におけるマダニの拡散につながり，近年のSFTSの届け出推移が増加している要因の一つと推定された。今後も野生動物の増加によってさらなるSFTS症例の増加が予想される。
SFTSが疑われた際の血液学的検査所見について，合併症の発症の有無や基礎疾患の有無で比較を行ったが，今回の調査ではいずれの項目においても有意な差は認めなかった。Gaiら14)は，SFTS患者における死亡の臨床的要因について報告しており，死亡する主な危険因子としてAST，LD，CKの上昇，中枢神経症状，出血症状，播種性血管内凝固症候群の合併，多臓器不全であると結論付けている。SFTSの潜伏期間は6～14日であり，発症後5～11日間続く発熱期には血中ウイルス量は極期に達し，生存例の多くは発症8～14日目頃から血中ウイルス量が減少に転じ，それに伴って症状が改善する回復期に入ると言われている15),16)。今回収集した血液学的検査所見は，担当医によってSFTSが疑われた際に採取を行ったものであるため，患者によって発症からの日時に大きな差があったことが考えられる。その結果，合併症や基礎疾患の有無で検査所見に有意な差が生じなかった可能性が考えられた。
治療経過について，一部の抗ウイルス薬の有効性が示唆されているものの，現時点では対症療法が主体となっている。生存例の多くは発症8～14日目以降には血中ウイルス量の減少に伴い臨床症状が改善してくるので，播種性血管内凝固症候群，血球貪食症候群に対する治療を中心に対症療法を行うほかはない。ステロイド療法は血球貪食症候群の標準的治療のひとつであり，これを合併する場合には施行すべきとされる。また，早期の真菌感染症の合併の症例報告や，ステロイド療法による免疫不全も推測され，日和見感染症への対策も必要と考えられる3),16)。経験した症例においても報告されている合併症を呈しており，それぞれに対症療法による治療が施行されていた。
SFTSでは播種性血管内凝固症候群，血球貪食症候群などの様々な合併症をきたし，今回の症例においても8例中4例に合併症が認められた。SFTSの患者検体については基本的に微生物検査室が取り扱い，臨床側とやり取りを行うが，患者の血液検体は各検査部門で測定されるため，この際に迅速な情報共有が求められる。特に心臓超音波検査や病理解剖時における生理・病理検査室への2次感染予防対策は重要である。
また，SFTS疑い患者発生時の検査について，保環研に依頼する場合には，Figure 3のような3重包装で送ることになっている。そのため，他の外部委託検査と異なり，原則主治医が保環研への電話連絡行い，検査技師が検体の梱包，発送準備等を行っている17)。SFTSを疑う要点としては，原因不明の発熱，白血球減少，血小板減少に加えて野外活動歴，ペットの有無が挙げられる15)。
夜間・休日に疑い患者が発生した場合の当番検査技師からの不安の声も上がっていたことから，SFTS疑い患者発生時に迅速に対応できるよう，SFTS疑い患者発生時の検査部内対応マニュアルも分かりやすく改訂した。当院において，ダニ媒介感染症疑い患者が発生した際の流れとして，まず主治医は保環研へ電話連絡を行い，同時に検査室へダニ媒介感染症疑い患者が発生したと報告が入る。報告を受けた技師は，調査票と検体採取容器を準備する。採取された検体は冷蔵庫で保存し，緊急度に応じて，翌日保環研へ到着の場合は18時（平日）までに郵便局に搬送する運用になっている。今回更新したマニュアルには，調査票と検体採取容器の保管場所を写真付きで，検体の量や優先順位等も明記した。また救急外来にもマニュアルは置いてあるが，検査室に問い合わせが来ることがあるため，検査依頼の流れや保環研の電話番号を救急外来のマニュアルにも明記した（Figure 4）。
当院医療圏域内におけるSFTS増加の要因の一つとして，野生動物の生息域拡大が考えられた。また，SFTS症例の血液学的検査所見では，基礎疾患や合併症の有無では有意な差は認めなかった。
SFTSは今後も増加することが予想され，他の検査部門や臨床との迅速な連携をするためには，分かりやすい対応マニュアルの整備が重要である。加えて，地域性や季節に関係なく発症の可能性があることを念頭に置き，1例でも多く診断され治療に繋がることが望まれる。
本論文に関連し，開示すべきCOI 状態にある企業等はありません。
