慢性痛患者は，夜間痛による不眠と鎮痛薬の副作用から生じる日中の眠気が問題となる．当科通院中の慢性痛患者100例を対象とし，日中の眠気についてアンケートでの実態調査を行った．日中の眠気は視覚アナログスケール（visual analogue scale：VAS）（眠気VAS）で評価し，眠気VAS 50を境として患者を2群に分けて比較し，眠気のリスク因子について検討した．眠気VAS＜50（A群）38例，眠気VAS≧50（B群）62例となり，眠気VAS≧50の患者が6割以上であった．また両群を共変量としたロジスティック回帰分析により帯状疱疹後神経痛・抗うつ薬使用が眠気VAS≧50のリスク因子と判明した．Epworth眠気尺度の点数はB群で高かったが，慢性痛と睡眠時無呼吸症候群との関連性は明らかにならなかった．アテネ不眠尺度に群間差はなかったが，両群とも中央値は6点以上であり，夜間の睡眠障害が疑われた．慢性痛患者は不眠傾向にあり，帯状疱疹後神経痛・抗うつ薬使用は日中の強い眠気を引き起こす可能性が示唆された．
慢性痛患者は，しばしば原疾患の痛みと合併症による夜間睡眠障害，治療薬の副作用のいずれかまたは複合作用により，日中傾眠となる．さらに治療に使われる鎮痛薬（オピオイド，抗てんかん薬，抗うつ薬など）の副作用に眠気があり，痛みの長期化につれてその用量，併用薬が増えていく傾向にある．眠気が強くなると認知機能が低下し，交通事故などを起こしやすくなる1,2)．当科外来通院中の慢性痛患者における日中の眠気についてアンケート調査を行ったので，報告する．
本研究は岩手医科大学医学部倫理委員会の承認（承認番号H28–100）を得たのち，外来患者に口頭と文面による説明を行い，同意を得て行われた．
研究の対象は，2017年1～4月の期間中，当科ペインクリニック外来に痛み治療で通院中の慢性痛患者100例とした．治療疾患別に脊椎疾患（腰椎椎間板ヘルニア，頸部脊柱管狭窄症など），帯状疱疹後神経痛（postherpetic neuralgia：PHN）［病悩期間の中央値24カ月（最短12カ月，最長104カ月）］，その他（複合性局所疼痛症候群，膠原病，線維筋痛症など）に分類した（表1）．痛み以外が主訴の患者，痛み発症から3カ月以内の患者，明らかに心因性痛のみの患者は研究対象から除外した．研究はアンケート調査（図1）を用いた前方視的介入試験とした．患者における日中の眠気を視覚アナログスケール（visual analogue scale：VAS）（眠気VAS）で評価し，眠気VAS 50を境としたA群（眠気VAS＜50），B群（眠気VAS≧50）の2群に分けて群間比較を行った．評価項目を以下に記す．
| A群（n＝38） | B群（n＝62） | P値 | |
|---|---|---|---|
| 年齢 | 61（52，72） | 61（49，77） | 0.82 |
| 性別（男/女） | 17/21 | 31/31 | 0.26 |
| 脊椎疾患（％） | 27（71％） | 26（42％）＃ | 0.004 |
| PHN（％） | 2（5％） | 12（19％）＃ | 0.048 |
| その他（％） | 9（24％） | 24（39％） | 0.12 |
| 精神疾患合併（％） | 1（3％） | 10（16％）＃ | 0.03 |
数値は中央値（四分位範囲）または患者数（％）．＃P＜0.05 vs A群
調査用のアンケート用紙
①日中の眠気［平均眠気VAS，最大眠気VAS，眠くなる時刻，Epworth眠気尺度（Epworth Sleepiness Scale：ESS），眠気による失敗体験，眠気への対策］：ESSは睡眠時無呼吸症候群のスクリーニングに使用される評価尺度であり，日中の主観的な眠気に対する評価に用いられる3–5)．11項目の質問について加点式で評価されるが，11点以上は過剰な眠気があり，睡眠時無呼吸症候群が強く疑われる．
②1日の痛み（平均痛みVAS，最大痛みVAS）．
③夜の睡眠［睡眠時間，アテネ不眠尺度（Athens Insomnia Scale：AIS），夜間痛の有無］：AISは10項目の質問について加点式の不眠症の評価尺度であり，4～5点は不眠症の疑いがあり，6点以上が不眠症の可能性が高いと評価される6)．
④鎮痛薬の使用状況（プレガバリンとトラマドールの各使用量，使用オピオイドのモルヒネ換算量，抗うつ薬・睡眠薬・強オピオイドの使用人数，併用薬2剤以下の人数・3剤以上の人数），神経ブロック施行の有無：モルヒネ換算量は，弱オピオイドと強オピオイドの使用量から算出した．また併用薬は，弱または強オピオイド，抗うつ薬（三環系抗うつ薬，セロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害薬），抗てんかん薬，ベンゾジアゼピン系睡眠薬の併用とした．
アンケート調査後の統計学的推計にはIBM SPSS statics® Ver. 22（日本IBM）を使用した．Mann-Whitney U検定，χ2検定またはFischer検定による群間比較を行い，有意差があった評価項目について，ロジスティック回帰分析（変数増減法）を行った．
両群の患者背景（表1）では，A群38例，B群62例となり，眠気VAS≧50の患者が6割以上であった．年齢，性別に有意差はなかったが，治療疾患についてA群は脊椎疾患が多く，B群はPHNが多かった．合併症について精神疾患（統合失調症，うつ病，不安神経症）の頻度がB群に多かった．
眠気，痛みの評価（表2）では，痛みVASの平均値と最高値，眠くなる時刻に差はなかった．ESSはB群が有意に高かったが（P＜0.05），中央値（5点）は11点以下であった．AISは両群間に差はなかったが，いずれも6点以上であり，全体として不眠の可能性が高いと判明した．
| A群（n＝38） | B群（n＝62） | P値 | |
|---|---|---|---|
| 平均痛みVAS | 50（50‐60） | 47.5（25‐60） | 0.94 |
| 最大痛みVAS | 60（60‐74） | 60（20‐76） | 0.67 |
| 眠い時刻 | 12（12‐14） | 12（10‐15） | 0.39 |
| 睡眠時間 | 390（390‐450） | 420（352‐458） | 0.68 |
| ESS | 2（2‐4） | 5（2‐7）♯ | 0.01 |
| AIS | 6（6‐9） | 6（5‐8） | 0.77 |
数値は中央値（四分位範囲）．♯P＜0.05 vs A群
VAS：visual analogue scale（視覚アナログスケール），ESS：Epworth Sleepiness Scale（Epworth眠気尺度），AIS：Athens Insomnia Scale（アテネ不眠尺度）
有害事象と眠気の対策（表3）では，日常の失敗体験はB群が多く，自由記載による回答で大事な仕事への遅刻，仕事中または，自転車運転中の外傷，自動車運転中の眠気があった．夜間痛の頻度，眠気対策の有無について群間差はなかった．
| A群（n＝32） | B群（n＝57） | P値 | |
|---|---|---|---|
| 眠気で困っている（％） | 3（9％） | 16（28％）♯ | 0.03 |
| 眠気で事故，失敗の経験がある（％） | 0（0％） | 9（16％）♯ | 0.02 |
| 煙草の消し忘れで布団を焦がした（％） | 1（2％） | ||
| 配達の仕事で住所を間違えた（％） | 1（2％） | ||
| 販売店の仕事でおつりを間違えた（％） | 1（2％） | ||
| 自転車運転中の衝突（自損）（％） | 1（2％） | ||
| 歩行中の転倒（％） | 1（2％） | ||
| 自動車運転中の眠気（％） | 1（2％） | ||
| 内服すると眠気がする（％） | 4（13％） | 24（39％）♯ | 0.004 |
| 夜間痛がある（％） | 19（52％） | 35（56％） | 0.47 |
| 眠気の有効な対策がある（％） | 11（34％） | 23（37％） | 0.53 |
| 昼寝（％） | 3（9％） | 14（23％） | |
| 運動（％） | 1（3％） | 6（10％） | |
| その他（％） | 7（22％） | 3（5％） |
数値は患者数（％）．♯P＜0.05 vs A群
眠気での事故，失敗の経験について3例は詳細の記載がなかった．
鎮痛薬の使用状況（表4）について，プレガバリンとトラマドールの使用量に有意差はなかったが，B群で抗うつ薬の使用頻度および3剤以上の薬併用が多かった（P＜0.05）．
| A群（n＝38） | B群（n＝62） | P値 | |
|---|---|---|---|
| 使用量（mg） | |||
| トラマドール | 106（69‐150） | 111.5（94‐156） | 0.35 |
| プレガバリン | 75（50‐150） | 125（50‐169） | 0.26 |
| モルヒネ換算量 | 20（10‐30） | 20（20‐60） | 0.09 |
| 使用人数（％） | |||
| 抗うつ薬 | 3（8％） | 20（32％）♯ | 0.004 |
| 睡眠薬 | 7（18％） | 15（24％） | 0.49 |
| 強オピオイド | 3（8％） | 14（23％） | 0.06 |
| 2剤以下 | 12（32％） | 15（24％） | 0.65 |
| 3剤以上併用 | 4（11％） | 17（27％）♯ | 0.04 |
| 神経ブロック（％） | 16（42％） | 26（42％） | 0.98 |
数値は中央値（四分位範囲）または鎮痛薬使用，神経ブロックの人数（％）．♯P＜0.05 vs A群
眠気VAS＜50または眠気VAS≧50を目的変数とし，群間比較で有意差が出た各評価項目（PHN，精神疾患合併，抗うつ薬使用，3剤以上の併用）を独立変数としたロジスティック回帰分析（変数増減法）を施行した．眠気VAS≧50のリスク因子として，PHN・抗うつ薬使用があげられた（P＜0.05）（表5）．
| 有意確率 | 信頼区間 | オッズ比 | |
|---|---|---|---|
| PHN | 0.04♯ | 1.10‐26.09 | 5.36 |
| 抗うつ薬 | 0.01♯ | ||
| 3剤以上併用 | 0.46 | ||
| 精神疾患合併 | 0.07 | 1.71‐23.52 | 6.36 |
♯P＜0.05
眠気の対策として，患者と相談のうえ，痛みが再燃しないよう内服を漸減した5例のうち，最大眠気VASが減ったのは2例のみであった（表6）．
| 症例 | 減量薬（mg） | 最大眠気VAS | 最大痛みVAS |
|---|---|---|---|
| 1 | プレガバリン 225 → 150 |
30 → 30 | 30 → 30 |
| 2 | プレガバリン 225 → 150 |
50 → 40 | 30 → 30 |
| 3 | トラマドール 150 → 75 |
100 → 90 | 30 → 30 |
| 4 | プレガバリン 375 → 150 |
70 → 70 | 30 → 30 |
| 5 | プレガバリン 25 → 0 |
50 → 50 | 30 → 30 |
眠気対策のため，鎮痛薬を漸減した．
日中の強い眠気は，痛みによる睡眠障害，精神疾患の合併，薬の副作用など種々の原因から起こりうる7)．強い眠気は事故または大事な場面での失敗の原因となりうる2,7,8)．慢性痛患者にとって，原疾患の夜間痛と精神的ストレス，鎮痛薬の副作用など日中の強い眠気の原因となりうる因子は多い．日常診療においても，痛みによる不眠，鎮痛薬の増量に伴う過眠を伴う患者に少なからず出会う．日中の眠気は生活上の大きな問題となりうるが，慢性痛患者の眠気について評価した報告は少ないため，当科患者を対象に実態調査を行った．
眠気評価については主観的評価と客観的評価がある3)．客観的評価はポリソムノグラフィーなどの特別な装置が必要となるため，今回はVAS，ESSによる主観的評価のみとした．群分けについて，ESSは眠気のスケールであり定量的な客観性をもつと考えたが，全体の中央値が4となり一般的なカットオフ値（11点）より低い点数となった．11点で分けると，両群で症例数の差が大きくなったため，使用しなかった．VASはわれわれの日常診療で使用頻度が高く，先行研究では対象20症例において，1日の最大眠気VASの中央値が50となったため，本研究で眠気の強弱の境界を最大眠気VAS 50として群分けに用いた．VASは諸家によって日中の眠気評価に使用されており，ESSと正に相関する9)．本研究においても，最大眠気VASとESSの間に正の相関を認めた（相関係数：0.391，P値＜0.0001）．また，関節リウマチ患者を対象に眠気の評価をVASで行った報告もあり，慢性痛患者の眠気評価にも使用できると考えた10)．
鎮痛薬による眠気は処方開始から数週で耐性がつき，痛みの緩解とともに夜間の不眠も解消される場合はあるが，本研究においてはVAS≧50と眠気の強い症例が多かった（62/100例）．慢性痛患者は痛みだけでなく，日中の眠気も問題であることが推察された．
今回の結果より，PHN・抗うつ薬の使用が日中の強い眠気のリスク因子であった．帯状疱疹の痛みは，急性期，慢性期ともに精神疾患合併や自殺を引き起こすほど精神的ストレスが大きいことが知られている11)．また，ストレスの強さと主観的な眠気の大きさは正に相関すると報告されている12)．B群において，PHNによるストレスの大きさが眠気の強さに関与した可能性が考えられた．その一方で，PHN患者は非PHN患者と比べて，高年齢であり（PHN患者：非PHN患者の年齢の中央値は78：62，P＝0.007），内服薬の種類・使用量に有意差がないことから，副作用が強く出た可能性も考えられた．
A群には脊椎疾患患者が多かった．非脊椎疾患患者と比べて，神経ブロック併用人数は多く［脊椎疾患患者（n＝53）：非脊椎疾患患者（n＝47）の中央値は33：42，P＜0.0001］，強オピオイドの使用人数は少なかった［脊椎疾患患者（n＝53）：非脊椎疾患患者（n＝47）の中央値は3：14，P＜0.0001］ため，眠気は少なかったと推察された．
精神疾患の合併について，抑うつ症状に関与した脳内セロトニン分泌低下による頸部筋群の筋力低下と向精神薬の筋弛緩効果による舌根沈下，肥満からくる睡眠時無呼吸，活動性低下による夜間睡眠障害から日中傾眠が起こりうると指摘されている13)．しかし，本研究では有意なリスクと認められなかった．
抗うつ薬は慢性痛患者の鎮痛によく使われる．使用中に副作用の眠気が問題となる場合が多く，眠気の忍容性・耐性に個人差があるため，患者ごとのきめ細やかな調整が必要である14)．本研究では，抗うつ薬内服の症例は3剤以上併用の割合が多かった［抗うつ薬内服症例（n＝22）：非内服症例（n＝78）の3剤以上併用者人数は13：8，P＜0.0001］．当科では抗うつ薬がプレガバリン，トラマドールと併用されることが多かったため，副作用の眠気が相加的または相乗的になった可能性が考えられた．その他の使用薬について，両群で使用量・人数に有意差は認められなかった．
慢性痛患者の使用薬は多剤併用（polypharmacy）となる傾向にあるため，薬物関連有害事象としての眠気についても検討した．近年，polypharmacyによる生存率，運動機能低下および転倒，機能予後への悪影響が問題視されている．抗てんかん薬，抗うつ薬，オピオイド，睡眠薬などの併用時には副作用が相加・相乗的に増えるともいわれる15)．本研究でも，多剤併用患者の眠気が増えると予想したが，本研究では有意なリスク因子として示されなかった．
近年，非癌性の慢性痛に対するオピオイド使用症例が増えてきているが，一方でオピオイド使用による睡眠時無呼吸が報告されている16,17)．慢性痛患者におけるオピオイド使用からくる睡眠時無呼吸の関与を疑い，本研究ではESSの採用に至った．B群においてESSの点数は有意に高かったが，中央値はカットオフ値の11点以上とはならず，慢性痛患者に睡眠時無呼吸の合併が多いとはいえなかった．ESSの質問項目はある状況を想定したものであり，患者によっては馴染みのない状況（自動車運転，読書など）についてうまく回答されなかった可能性はある3)．また，日中の眠気対策について「昼寝」と答えた者が多く，眠気VAS，ESSの点数に影響した可能性もある．ESSは睡眠時無呼吸，ナルコレプシーのスクリーニングとして感度が高いとされるが，慢性痛，薬物関連性睡眠障害の眠気評価における感度，特異度は不明であり，使用報告は検索できなかった3–5)．夜の睡眠時間の中央値は両群で6時間程度であったが，AISは両群とも6点と高値となったことより，睡眠の時間より質に問題があったものと思われる．両群ともに不眠傾向であったが，AIS高値の患者は認知機能が低下しているといわれるため，当科患者において主観的眠気の有無にかかわらず認知機能低下があると予想し，日常生活での事故，失敗について十分な注意が必要と思われた18)．
眠気にかかわる有害事象では自転車運転中の自損事故（衝突），自動車運転中の眠気が1件ずつあった．今回はアンケート調査のみのため，患者の主観的眠気と事故，失敗の因果関係を科学的に証明することはできないが，B群に，より有害事象の多い傾向がみられた．当院では眠気を催す処方については，内服後の危険作業と運転の禁止を患者へ説明しているが，一部の患者では守られていなかった．自動車の危険運転については，抗うつ薬で2.3倍，弱オピオイドで1.8倍，強オピオイドで19.1倍の発生率とされる19,20)．また，慢性痛は眠気による交通事故の有意なリスク因子との報告もある7)．眠気を催す鎮痛薬を内服中の慢性痛患者による自動車運転は危険だが，病院で注意喚起を行うのみでは禁止できなかったとの報告があり，次の一手が望まれる21)．その反面，社会生活上で自動車運転が必要な患者は少なからず存在するため，鎮痛薬が必要な慢性痛患者が自動車運転禁止になる場合は生活に必要な移動手段を確保するため，なんらかの救済措置が必要とも考えられる．
眠気への対策について，患者からの回答では“昼寝”，“運動”が多かった．運動療法は眠気と睡眠障害を改善させるため，積極的な適用を考えてもよいかもしれない22)．内服の副作用による眠気への対策としては，当科では患者と相談のうえ，痛みが強くならないか観察しながら内服の調整を行っているが，眠気の強い患者に対する内服量の漸減が有効かについては症例数が少なく，本研究では検証できなかった．
慢性痛の治療に鎮痛薬は必要不可欠であるが，漫然と種類，量を増やすだけでは患者の生活の質を上げることは難しい14,15)．本研究からも患者ごとの忍容性に注意したきめ細やかな内服量・種類の調整と，眠気を催さない治療方法（運動療法，認知行動療法，神経ブロックなど）を適宜取り入れることが肝要であると再認識させられた．
慢性痛患者は不眠の傾向にあるうえ，PHN・抗うつ薬の使用は日中の主観的眠気上昇の有意なリスク因子であった．日中の眠気VAS 50以上では，日常生活における事故，失敗を引き起こす頻度が高い傾向にあったが，眠気と事故，失敗の因果関係の科学的証明および眠気対策に関する有効な手段の検索には，さらなる研究が必要である．
本論文の要旨は，日本ペインクリニック学会第50回大会（2016年7月，横浜）にて発表した．
