造血器腫瘍（主に白血病）に合併するDICの病態と治療戦略について

Abstract

播種性血管内凝固（disseminated intravascular coagulation: DIC）は，主に敗血症や造血器疾患に合併する．代表的な敗血症に合併するDICの病態は，免疫細胞から放出されるヒストンやHMGB-1（High mobility group box-1 protein）などの核内蛋白が重要性な役割を果たし，線溶抑制型で臓器不全を呈する．一方，造血器腫瘍（主に白血病）に合併するDICは，線溶亢進型で主に出血症状を呈する．白血病細胞は，組織因子やcancer procoagulantを発現・放出し，外因系凝固機序を促進させ，凝固活性化する．特に，急性前骨髄性白血病細胞ではannexin IIの過剰発現により，プラスミンの生成を亢進し，線溶活性化する．DICの診断は，鑑別疾患の除外［血栓性微小血管障害症（thrombotic microangiopathy: TMAなど）］を行い，診断基準（旧厚労省 もしくは，日本血栓止血学会）に沿って行う．造血器腫瘍に合併するDICの治療では，遺伝子組み換えトロンボモジュリン製剤とAT製剤の有効性と安全性が示されている．最近，HMGB-1が，造血器腫瘍に合併するDICの病態に関与する可能性が示されている．また，残された課題であるDICに合併する脳出血についても文献的考察を行う．

1．はじめに

播種性血管内凝固（disseminated intravascular coagulation: DIC）の凝固異常は様々な基礎疾患から生じるが，敗血症，外傷，造血器腫瘍，妊娠，悪性腫瘍などが，その代表的な原因である^1）．2016年に丸藤らは，DICの病態について，Key wordである炎症と凝固のクロストークを交えて概説している．即ち，①生体侵襲により生じた炎症性サイトカインは，②血管内皮細胞障害を惹起し，③トロンビンの活性化，④PAR-1（protease activated receptor 1）の活性化を引き起こし，⑤TF（tissue factor），PAI-1（plasminogen activator inhibitor-1），HMGB-1（high mobility group box-1 protein），NETs（neutrophil extracellular traps）を活性化させる^2）．さらに，TM（thrombomodulin），AT（antithrombin），protein Cの低下をきたすことで，凝固亢進，線溶抑制をひきおこす^2）．⑥炎症と凝固のクロストークにより，⑦血栓形成，DICが進展し，⑧多臓器不全を呈する^2）．

近年，臓器／疾患別のDICの病態も明らかになってきている．敗血症，造血器疾患（主に白血病），急性胆管炎，急性膵炎，消化管穿孔にともなう腹膜炎，固形腫瘍などに合併するDICも注目されてきている^3–5）．造血器腫瘍に合併するDICの病態について，代表的な敗血症に合併するDICとも，対比しながら，述べていきたい．

2．DICの病態

DICのうち代表的なものである敗血症性に合併するDICの病態を提示する（図1A）．生体侵襲により生じた①LPS（lipopolysaccharide）などのPAMPs（pathogen-associated molecular pattern molecules），②ヒストン，HMGB-1などのDAMPs（damage associated molecular patterns）などの炎症性サイトカインは，③内皮細胞障害を惹起する．この状態では，④TMのダウンレギュレーション，失活化により，TMの抗凝固能が低下し，⑤トロンビンが増加し，⑥血栓形成，さらにDICへ進展する（図1A）．敗血症に合併する臓器障害であるが，2013年の救急学会の報告で，重症敗血症では，およそ8割で多臓器障害を合併していることが示されている^6）．臓器障害の合併は，死に直結する可能性が高いことも示されている^6）．

図1A

敗血症に合併するDICの病態．（現場で役立つ！DIC治療エッセンス．Kawano N, 2018: 3(1); 3より引用）

図1B

造血器疾患に合併するDICの病態．（現場で役立つ！DIC治療エッセンス．Kawano N, 2018: 3(1); 3より引用）

一方，造血器腫瘍に合併するDICの病態（主に白血病）を提示する（図1B）．腫瘍細胞は，TFやcancer procoagulantを産生して，凝固を亢進させ，annexin IIやウロキナーゼ受容体を発現させ，線溶亢進を促すことが，報告されている．特に，代表疾患である急性前骨髄性白血病（acute promyelocytic leukemia: APL）において，annexin IIが，DICの病態に，重要な役割を果たすことが示されている．臨床的には，線溶亢進型で主に出血症状を呈する^7）．

3．造血器腫瘍に合併するDICの臨床的特徴

造血器腫瘍に合併するDICの特徴であるが，2003年，中川らは，造血器腫瘍の約10～30％にDICが合併し，APLではDIC合併が70％であることを報告した^8）．2007年，内海らは，急性骨髄性白血病（acute myeloid leukemia: AML）におけるDICの合併は，血球形態学を基盤にしたFAB（French-American-British）分類で差違があり，M1（急性骨髄芽球性白血病）やM5（急性単球性白血病）に多い傾向があることを示した．同時に，DIC合併のAMLは，予後不良であることを示した^9）．2010年にFranchiniらは，AML患者（13～18％）は，急性リンパ性白血病（acute lymphoblastic leukemia: ALL）患者（3～13％）より，DIC合併率が高いことを報告している^10）．さらに，寛解導入療法の際に，DICの増悪を認めることを報告している^10）．

2022年に，造血器腫瘍に合併するDICに対する遺伝子組み換えトロンボモジュリン製剤（recombinant human soluble thrombomodulin: rhTM）治療の市販後調査全例調査が，関らによって報告された^11）．644例の急性白血病に絞って，FAB分類による急性白血病の臨床的特徴とrhTMの効果について，報告された．関らは，この多数例の網羅的解析により，FAB分類では，M3，M2，M4，M1，M5，L2，L1が，DICの合併頻度が高く，M3，M7が治療前の出血症状が多い事，さらに，M3とPh+ALL（Philadelphia chromosome-positive ALL）においては，線溶亢進所見を呈していることを示した^11）．

2020年にIJHの総説で，池添らが，造血器腫瘍に合併するDICの病態をreviewし，造血器腫瘍に合併するDICにおいて，感染症DICと同様，HMGB-1，histoneなどのDAMPsの関与があることを示した^12）．

これらの報告^8–12）は，造血器腫瘍に合併するDICの臨床的特徴を明らかにした．

4．DICの診断について

本邦では，感染症DICに対しては2006年の急性期DICスコア^13）が，造血器腫瘍に合併するDIC対しては1983年の旧厚生省DICスコアが使用されることが多い^14）．

海外では，2001年のISTH（International Society on Thrombosis and Haemostasis Congress）のDICスコアが使用されている^15）．

2014年／2017年に血栓止血学会より，あらたなDIC基準が提唱されている^{16, 17）}．

その背景として，ISTH基準は感度が低い．急性期基準は，全ての基礎疾患に対して適応ができない．旧厚生省基準では，感染症に対する感度が低いことが，問題とされ，改訂が課題となっていた．

2009年血栓止血学会より，線溶能によるDICの病型分類が提唱され，すべてのDICの病態において過凝固状態が存在すること，さらに線溶系の活性化の程度により，臓器障害，出血症状に差がみられることが提示された．その代表的基礎疾患も，敗血症，固形癌，APL，大動脈瘤と分類された．TAT（thrombin-antithrombin III complex），PIC（plasmin-2 plasmin inhibitor complex）などの分子markerの重要性が提唱された（図2A）^16）．血栓止血学会DIC診断基準では，基本型，造血障害型，感染症型と分類されている．感染症型でfibrinogenの項目がないこと，さらに2009年の提唱も受け，TAT，SF（soluble fibrin），F1+2（prothrombin fragment F1+2）の分子マーカー導入の点が特徴とされている．今後，DIC診断の感度，特異度に関して，実臨床での検討，応用もすすめられると考えられる（図2B）^17）．

図2A

2009年血栓止血学会から，線溶能によるDICの病型分類を提唱．（日本血栓止血学会誌 20: 77–113, 2009より引用）

図2B

日本血栓止血学会からのDIC診断基準2017年版．（日本血栓止血学会誌．28: 369–392, 2017より引用）

5．DICの鑑別疾患

DICの鑑別となる疾患群であるが，血栓性血小板減少性紫斑病（thrombotic thrombocytopenic purpura: TTP）/血栓性微小血管障害症（thrombotic microangiopathy: TMA），非典型溶血性尿毒症症候群（atypical hemolytic uremic syndrome: aHUS）などが，鑑別となる．臨床的に，時にoverlapすることが報告され，診断に苦慮することもある．いずれの疾患も，血管内皮細胞障害を起点として凝固障害／血栓形成をきたすものの，近年，分子markerの検索と病態の解明により，その診断と治療に大きな相違が生じている^18）．

実際の臨床診断の際には，分子マーカーを併用し，学会で示された診断基準が広く使用されている^18）．

TTPにおいては，ADAMTS13（a disintegrin-like and metalloproteinase with thrombospondin type 1 motifs 13）活性の低下，ADAMTS13抗体の存在に基づいた診断，そして，血漿交換療法とRituximab治療がなされる^{19, 20）}．aHUSにおいては，補体の活性化のマーカー（sC5b-9）の上昇，そして，抗C5抗体医薬による治療がなされる^{21, 22）}．

6．DIC治療について

造血器腫瘍に合併するDIC治療について，代表的な敗血症に合併するDICとも，対比し，述べていきたい．

敗血症に合併するDIC治療に関して，2016年のGandoらのNature reviewで推奨されているのは，従来どおり，転帰の改善のために，基礎疾患，基礎疾患に併発する臓器障害，DICに対する抗凝固療法を同時に治療する指針である^2）．

同様に，造血器腫瘍に合併するDICにおいても，基礎疾患の治療（化学療法，もしくは，分子標的療法，他の治療）が優先されるべきことは言うまでもない．さらに補充療法と抗凝固療法を施行することで，臨床症状の改善，出血リスクの軽減，臓器障害の改善がなされ，基礎疾患の治療に焦点をあてることが可能になるため，DICの制御は重要である^12）．さらに，2020年に我々は，DIC治療にあたり，感染症合併DICにおいても，造血器疾患に合併するDICにおいても，臓器障害を有する群では［感染症に合併するDIC群；SOFA（Sequential Organ Failure Assessment）高値，造血器疾患に合併するDIC群；T.Bil高値，Cr高値］，DIC離脱率，生存率ともに低くなることを示した^23）DIC治療にあたり，臨床症状の改善，凝固パラメーターの改善（fibrinogen/fibrin degradation products: FDPもしくはD-dimer）をメルクマールとしながら，最初の治療目標としてDIC離脱を指標とするとよいかもしれない（図3）．

図3

当院におけるDIC治療に対する遺伝子組換えトロンボモジュリンの効果と安全性（―感染症62例と造血器疾患30例の分析―）

（Kawano N, et al. Intern Med. 2014; 53: 205–213）．（Kawano N, et al. J Clin Exp hematopathol 2011; 51: 101–107.）

抗凝固療法の土台となる支持療法である輸血療法も，同様に重要であり，併せて施行する必要がある^{24, 25）}．DIC離脱までは，DICの出血性合併症のriskの軽減のために，血小板数，FBG（Fibrinogen）を含む凝固因子の検査を頻回に行う^{24, 25）}．DIC合併時には，血小板数＞30,000～50,000/mm³と高値に保つように，適宜，濃厚血小板輸血を行う^{24, 25）}．また，FBG＞150 mg/dLを保つように，新鮮凍結血漿（fresh frozen plasma: FFP）の投与を行う^{24, 25）}．

7．DICに対する抗凝固療法

現在，日本で使用可能な抗凝固療法としては，低分子ヘパリン類などのヘパリン類，合成蛋白分解酵素阻害薬，遺伝子組み換えトロンボモジュリン製剤（rhTM），アンチトロンビン製剤（AT）が存在する^24）．それぞれの抗凝固薬の優劣やどのタイプのDICにどのタイプの抗凝固療法を使用する形が望ましいか，それらを示唆する質の高い臨床試験は存在しない^24）．抗凝固療法を施行するにあたり，DICの診断基準を用いて，DICの評価を行い，副作用の回避のためにも，活動性のある出血の有無，出血のリスクを評価し，抗凝固療法を選択する^24）．

造血器腫瘍に合併するDICに対する抗凝固療法に対して，前向き試験は，斎藤らの報告したphase 3 studyのみであるため，その主たるData baseは，Real world dataを中心とした後方視的研究が中心となる．これまでの主要なrhTMの市販後調査（表1A）と後方視的研究（表1B）をTableとして示す^{11, 26–31, 48, 51, 52）}．ここでは，日常臨床でよく使用されているrhTM，ATについて概説する．

表1A 造血器腫瘍に合併したDICに対してrhTMで治療した症例の市販後調査と主要な市販後調査

市販後調査	論文	基礎疾患，解析症例	論文趣旨	DIC離脱率	生存率（％）	全副作用，出血性副作用
三室（2013）	（53）	感染症：n＝2,516 造血器：n＝1,032 固形癌：n＝88	リコモジュリンの安全性，有効性	感：58.3％ 造：80.2％ 固：23.7％	感：64.1％ 造：70.7％ 固：42.0％	出（感）：2.6％ 出（造）：2.4％ 出（固）：4.5％
朝倉（2014）	（55）	造血器腫瘍：n＝1,032	造血器疾患に合併するDICに対するrhTMの安全性，有効性	55.9％	70.7％	全：6.3％ 出：4.6％
松下（2014）	（56）	APL：n＝172	APLに合併するDICに対するrhTMの安全性，有効性	―	86.0％ ＊化学療法開始から30日以内	出：3.5％ ＊化学療法開始から30日以内
白幡（2014）	（57）	小児DIC，n＝210	小児DICにおけるリコモジュリンの安全性，有効性	58.5％	71.6％	全：5.2％，出：4.8％
白幡（2014）	（58）	新生児DIC，n＝60	新生児DICにおけるリコモジュリンの安全性，有効性	47.1％	76.7％	全：6.7％，出：6.7％
小林（2017）	（59）	婦人科DIC n＝117	婦人科DICにおけるリコモジュリンの安全性，有効性	72.3％（24時間後） 82.4％（48時間後） 90.2％（最終投与翌日）	―	出：5.1％
和田（2020）	（60）	重症感染症DIC	AT低下の及ぼす影響	重症AT低下（50％以下）；SADは，いずれのtypeのDICでもみられる．JSTH 2017のDICのcriteriaの感染症型DICで，40.4％，造血障害型で，8.0％，基本型で，26.7％認めた．SADを併発するDIC群は，OSが低い傾向がみられた．
関（2021）	（11）	造血器腫瘍 N＝644	急性白血病の病型分類；FAB分類とDIC離脱，転帰の関係について	rhTMによる治療で，ALLでは，AMLより，DIC離脱が高く，とくに，L1とPh+ALLで離脱率が高かった（11）．また，L3，Ph+ALL，M3で，生存率が高かった．以上，DICの頻度，出血症状の程度は，FABの病型別に異なるが，rhTMはすべての病型でのDICに対応出来る薬剤であることも，あわせて示した．副作用に関しては，出血性副作用はおおむね2～5％前後であり，重篤な出血性合併症はまれであった．
川杉（2021）	（61）	感染症；N＝2,083 造血器腫瘍；N＝1,121	感染症DICにおける低Fib血症の意義について	低Fibrinogen血症（150 mg/dL以下）がは，感染症に合併するDICの10.3％に合併した．さらに，感染症に合併する低Fibrinogen血症群は，生存率が低い傾向がみられた． 一方，造血器疾患に合併する低Fibrinogen血症群は，生存率に有意差はみれなかった．
窓岩（2021）	（62）	N＝4,342 感染症；N＝193	感染症DICにおける日本血栓止血学会；2017のDIC診断基準の有用性について	感染症DICに対する抗凝固療法（rhTM）後のday 7のJSTH 2017のDIC scoreは，感染症DICの予後予測に有用なtoolである．
河野（2020）	（28）	感染症；N＝1,997 造血器腫瘍；N＝819	DIC離脱と転帰に影響を及ぼす患者背景，特に臓器障害について	DIC治療にあたり，感染症合併DICにおいても，造血器疾患に合併するDICにおいても，臓器障害を有する群では（感染症に合併するDIC群；SOFA高値，造血器疾患に合併するDIC群：T.Bil高値，Cr高値），DIC離脱率，生存率ともに低くなることを示した．

表1B 造血器腫瘍に合併したDICに対してrhTMで治療した単施設の後方視的報告．

単施設後方視的報告	論文	基礎疾患，解析症例	論文趣旨	DIC離脱率	生存率（％）	全副作用，出血性副作用
池添（2012）	（29）	APL；n＝17 （rhTM; n＝9），（historical control; n＝8）	APLに合併するDICに対するrhTMの安全性，有効性	Historical controlと比較して，rhTMの方が離脱率が高い．	―	rhTMでは，出血の合併症はなかった．Historical controlで，2例で，脳出血あり．
河野（2013）	（30）	APL；n＝10 （rhTM；n＝6, SPI；n＝4）	APLに合併するDICに対するrhTMの安全性，有効性	rhTM；66％（＝4/6） SPI；25％（＝1/4）	rhTM；100％ SPI；100％	重篤な出血の合併症はみられなかった．
河野（2014）	（31）	造血器腫瘍；n＝30 感染症；n＝62	造血器腫瘍に合併するDICに対するrhTMの安全性，有効性	66.7％（造血器腫瘍） 46.8％（感染症）	72.6％（感染症） 80.0％（造血器腫瘍）	重篤な出血の合併症はみられなかった．
竹迫（2015）	（32）	AML；n＝47 rhTM（n＝14），LMHW（n＝33）	AMLに合併するDIC対するrhTMの安全性，有効性	―	rhTMは，LMHWと比較してOSは統計学的に有意差あり．	重篤な出血の合併症はみられなかった．
横山（2017）	（33）	造血器腫瘍：n＝33 （AML-n＝13，ALL；n＝3 APL；n＝17）	造血器腫瘍に合併するDICにおけるrhTMの安全性，有効性	56％（AML/ALL） 53％（APL）	rhTMはacute leukemiaのsurvivalを，出血によるearly deathを抑制することで，改善する．	脳出血（AML1例，ALL1例，APL一例） 肺出血（APL一例）
栗田（2019）	（34）	造血器腫瘍合併DIC（158 episodes） 造血器腫瘍治療中の感染症合併DIC（83 episodes）（rhTMを，149例に投与．）	造血器腫瘍に合併するDICにおけるrhTMの安全性，有効性	造血器腫瘍に合併するDIC（46％） 感染症に合併するDIC（29％）	造血器腫瘍に合併するDIC；87％ 感染症に合併するDIC；53％	重篤な出血は，みられなかった．

8．rhTMの投与方法，変遷，作用，効果，副作用

rhTMは，分子量64,000で，半減期はT1/2α：4時間，T1/2β：20時間である^32）．

実際のrhTMの使用方法・投与方法は，rhTM；380 U/kg/日×6日間投与する^32）．投与時間は，約30分前後で点滴投与する^32）．rhTMのtrough 300～900 ng/mL以上が，有効血中濃度とされ，380 U/kgの容量設定がなされている^32）．重篤な腎機能障害（eGFR 30 mL/min/1.73 m²以下，もしくは透析症例）の際は，130 U/kgの投与が設定されている^32）．活動性のある出血，重篤な出血のある際は，投与を，控える^32）．

9．日本の日常臨床でDIC治療薬として使用されるrhTMの変遷

1982年に，オクラホマ大学のEsmonにより，TMが発見された^34）．

1987年に，鹿児島大学丸山らによるヒトトロンボモジュリンの遺伝子の単離，活性部位の同定．

2005年に，名古屋大学斎藤らによるPhase 3のヘパリンとの非劣性試験^32）．

2008年に，国内承認，使用開始．

2017年に，市販後調査の報告をうけ，再審査（カテゴリー1）の結果通知．

2020年に，Sepsis with coagulopathyを対象としたrhTMのSCARLET試験（米国；phase 3試験）が，報告された^35）．現在，rhTMは，日本での臨床応用にとどまっているため，今後，人種，国境を越えて，造血器腫瘍に合併するDICに対して，有効であるか，または，安全であるか，明らかにされることが，期待される．

10．rhTMの抗凝固作用と抗炎症作用に関して，現在，解明されている機序；①～⑥；^36）

遺伝子組み換えトロンボモジュリン製剤（rhTM）の主たる機序は，①APC（activated protein C）を介して，凝固因子V，VIII因子を抑制し，トロンビンを制御し，血栓形成を抑制する．さらに，②TMレクチン様ドメインを介した抗炎症作用．③TAFIを介して線溶亢進を抑制する．④～⑥の機序も報告されている．

（図1A，1B）

①APCを介した抗炎症作用（サイトカイン産生抑制，ヒストン分解，好中球接着抑制），抗凝固作用（トロンビン生成阻害）．

②TMレクチン様ドメインを介した抗炎症作用．LPS（lipopolysaccharide）吸着阻害，HMGB-1分解促進，ヒストン抑制）

③TAFIa（thrombin activatable fibrinolysis inhibitor）を介した抗炎症作用，抗線溶作用．C3a，C5a分解による好中球遊走阻害，ブラジキニン抑制，線溶系亢進の抑制．

④補体系に関して，C3，C5aなどの補体制御^37）．

⑤rhTMによる血管内皮保護作用^38）．2009年，Baeらは，rhTMによる間接的なAPCの活性化は，PAR-1を介して，Rac 1の活性化をきたし，NF-κBの作用を制御し，血管内皮細胞保護作用を示すことを明らかにした．上記機序は，rhTM投与により，AT活性の回復する現象を説明する，一つの機序とされている．

⑥その他の作用：APL細胞のAnnexin IIの抑制，NETosis抑制．

11．rhTMのDICに対する効果／副作用

斎藤らの前向き試験；phase 3試験^32）とReal world dataを中心とした後方視的研究^{11, 26–31, 48–57）}により，rhTMのDICに対する有効性と安全性が示されている．

【前向き試験；phase 3試験】

DIC患者（n＝234）（感染症群と造血器腫瘍群を含む）をrhTMとheparin群に振り分ける，multicenter，double-blind，randomized，parallel-group trialである．DIC離脱率は，rhTM群；66.1％，heparin群；49.9％であり，非劣性を証明した^32）．さらにrhTM群は，出血症状の著しい改善傾向をみとめた^32）．死亡率は，rhTM群；17.2％，heparin群18.0％（感染症に合併するDIC群），rhTM群；28％，heparin群；34.6％であった．副作用である出血症状に関しても，rhTM群；43.1％，ヘパリン群；56.5％と非劣性を証明した^32）．

12．Real world dataを中心とした後方視的研究

1）rhTMの主な市販後調査の提示（表1A）．

感染症 約2,500例，造血器疾患 約1,000例，固形腫瘍 約80例のrhTMの安全性，有効性が示された．さらに，APL，小児DIC，新生児DIC，婦人科DICについても同様の結果が示された^48–54）．

2020年以降も，あらたなEvidenceが，示されている．

2020年，和田らが，重症感染症DICで，AT低下の意義を示した^55）．

2021年，関らが，FAB分類とDIC離脱，転帰の関係を示した^11）．

2021年，川杉らが，感染症DICにおける低FBG血症の意義を示した^56）．

2021年，窓岩らが，感染症DICにおける日本血栓止血学会；2017のDIC診断基準の有用性を示した^57）．

2021年，我々は，DIC離脱と転帰に影響を及ぼす因子として，臓器障害の影響の意義を示した^24）．

2）単施設の後方視的研究（表1B）

これまで，単施設の後方視的研究として，池添らの報告（AML 17例；2012，ref 26），我々の報告（APL 10例；2013，ref 27），我々の報告（造血器悪性腫瘍 30例；2014，ref 28，図3），竹迫らの報告（AML 47例；2015，ref 29），横山らの報告（造血器悪性腫瘍 33例；2017，ref 30），栗田らの報告（造血器悪性腫瘍158例；2019，ref 31）がなされている．これらの単施設の後方視的研究により，rhTMのDICに対する有効性，安全性が，改めて，報告されている．

この中でも造血器腫瘍に関して，主要な後方視的研究となる朝倉らの研究^52），松下らの研究^53），関らの研究^11）を示す．

①朝倉らは，造血器腫瘍に合併するDIC 1,032例を解析し（rhTMの市販後調査），DIC離脱率；55.9％，生存率；70.7％であることを示した^52）．また，全副作用；6.3％，出血性副作用；4.6％であったことも，示した^52）．

②松下らは，APLに合併するDIC 172例を解析し（rhTMの市販後調査），生存率；86％であったこと，出血性合併症は，3.5％であったことを示した^53）．

③関らは，造血器腫瘍に合併するDICに対するrhTM治療の市販後調査全例調査で，644例の急性白血病に絞って，FAB分類によるAcute leukemiaの臨床的特徴とrhTMの効果について，報告した^11）．rhTMによる治療で，ALLでは，AMLより，DIC離脱が高く，とくに，L1とPh+ALLで離脱率が高かった^11）．また，L3，Ph+ALL，M3で，生存率が高かった^11）．以上，DICの頻度，出血症状の程度は，FABの病型別に異なるが，rhTMはすべての病型でのDICに対応出来る薬剤であることも，あわせて示した^11）．副作用に関しては，出血性副作用はおおむね2～5％前後であり，重篤な出血性合併症はまれであった^11）．

13．ATの投与方法，作用，効果，副作用

ATは，分子量59,000で，半減期は，T1/2：60～70時間である^33）．

実際のATの使用方法・投与方法は，AT 70％以下の時，1,500 U（もしくは30 U/Kg）/日×3日間投与する^33）．さらに，最近，ATに関しては，遺伝子組み換えAT製剤も登場してきており，遺伝子組み換えAT製剤；36国際単位/kg/日×3日間投与する^33）．活動性のある出血，重篤な出血のある際は，投与は，控える^33）．

14．ATの作用機序

日本の日常臨床でDIC治療薬として使用されるATの作用機序について示す^39）．

ATの想定されるDICに対する作用機序として，下記①，②（a）～（c）が報告されている．

（図1A，1B）．

①抗凝固作用：IXa，Xa，トロンビンなどと結合して不活化　②抗炎症作用：（a）ヘパリン様物質と結合，PGI2（prostacyclin）産生，白血球活性化を減弱（b）好中球表面のシンデカン4に結合，サイトカインの産生や好中球の遊走抑制（c）Xa，トロンビンの制御による炎症抑制．

15．ATの主要な報告

ATの主要な報告は限られている．主に，敗血症に合併したDICに対しての有効性，および，安全性の報告である^40–42）．遺伝子組み換えAT製剤（2016年4月）については，現在，市販後調査；第二回中間集計がなされている．2018年7月時点で596例の登録があり，192例の調査報告が収集された．このうち，造血器腫瘍は5例にとどまっている．副作用は5.2％に認め，phase 3試験と比較して，重篤な出血などの副作用を認めなかった．今後の症例の蓄積により，その効果，副作用などが明らかになることが期待される．

16．DICの抗凝固療法についての各種ガイドラインについて

2022年の各種ガイドラインにおける抗凝固療法の推奨度を提示する．

エクスパートコンセンサス（2010，2014追補）^43），日本版敗血症診療GL（2020）^44），新生児DIC GL（2016）^45），2018の造血器腫瘍診療ガイドライン^46）において，DIC治療における，rhTM，ATの推奨度は高くなっている．今回，2020年敗血症ガイドライン^44）で，rhTMとATは，弱い推奨：weak recommendationとなり，推奨度が示された．

1）日本国内の血液学会のガイドライン

2018の造血器腫瘍診療ガイドライン^46）で，APLにおけるDIC対策として，輸血療法による支持療法とrhTMによる治療が推奨されている．

2）海外のguideline^47）

【2019年Bloodで示されたEuropean LeukemiaNetのexpert panelからのAPLのmanagement^47）】APLに合併するDICに対してのrecommendationは，APLに合併したDICに対する輸血療法［PC（platelet concentrate），FFP］の重要性を強調している．さらに，抗凝固療法については，日本におけるDICに対するrhTMの有効性，および，安全性が引用され^{26, 27）}，今後の臨床試験などを通した検証に期待が寄せられている．

17．今後の方向性

現在，日本血栓止血学会主導の新DIC前向き研究が施行されている．

①DIC病態の解明のための分子マーカーの検索

②DIC診断基準の妥当性の評価が，すすめられている．

現在，①に関しては，池添らが，造血器腫瘍合併DICにおいても感染症DICと同様に，HMGB-1やヒストンH3などの核内タンパクの血中濃度がDICの重症度の指標となることを示した^58）．さらに，HMGB-1などの核内タンパクであるDAMPsは，今後の新たなDIC治療のtargetとなる可能性も示唆されている^58）．

18．残されている課題

最後に，造血器疾患に合併するDIC治療中において，重篤な出血性合併症で致死的である脳出血は，未だ残された問題である^59）．DIC治療中の重篤な出血性合併症である脳出血に関しては，特に，APLの早期死亡と関連が認められている^59）．日本からの報告では，Kawanamiら；6例^60），Matsushitaら；8例^51），Ikedaら；1例^61）の計15例の脳出血を合併した造血器腫瘍に合併したDICの症例が報告されている．転帰は，15例中14例が，致死的な転帰をたどり，厳しい予後である^{53, 59–61）}．重篤な出血性合併症である脳出血に対しては，十分な抗凝固療法も施行できず，急速な脳ヘルニアの進行へ進展し，予後不良であることを改めて示している^{53, 59–61）}．今後，ひきつづき症例を蓄積し，臨床病態を解明していく必要のある重要な課題である．

著者の利益相反（COI）の開示：

本論文発表内容に関連して開示すべき企業等との利益相反なし

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