抄録
ゲノムDNAへの修飾・損傷塩基の蓄積は、遺伝情報の変化とその結果生じる突然変異やプログラム細胞死をひきおこす大きな原因である。ゲノムDNA中の損傷塩基は２つの独立した経路で生じると考えられている：ひとつはDNA中の正常な塩基の直接の修飾によるものであり、もうひとつはヌクレオチドプール中で生じた修飾ヌクレオチドが取込まれる場合である。ヌクレオチドプール中のdGTPが自然に酸化されて生じる8-oxo-dGTPは自然突然変異の主要な原因のひとつである。8-oxo-dGTPはDNA複製の過程で鋳型鎖中のアデニンあるいはシトシンの対合して新生鎖に取込まれる。我々は、8-oxo-dGTPが大腸菌からヒトまでMutTファミリーの蛋白質によって加水分解され、その結果自然突然変異頻度が低く維持されていることを証明してきた。近年、ゲノムプロジェクトの進展から異なる基質特異性をもつ多くのMutT類似蛋白質の存在が報告され，一方で蛋白質の構造解析に基づいたアプローチから新しいヌクレオチド分解酵素も同定されている。その１つが(d)ITPや(d)XTPなど、脱アミノ化されたプリンヌクレオシド三リン酸を加水分解するイノシン三リン酸ピロフォスファターゼ（ITPase）である。大腸菌ではITPase蛋白質をコードするrdgB遺伝子の変異体は、単独では生存可能であるがrecA変異あるいはrecBC変異と同時に存在すると致死性を示す。すなわち、ヌクレオチドプール中に蓄積したdITPやdXTPは、組換え機能を欠く状況でDNA中に取り込まれると細胞毒性を示すと考えられる。
本ワークショップでは、ヒトやマウスのMutTホモログ（MMTH1）とITPaseホモログ(ITPA)の欠損がもたらす分子病態について細胞レベルから個体レベルの解析結果について紹介し、ヌクレオチドプールの浄化機構の重要性について議論したい。
