抄録
ヌクレオチド除去修復（nucleotide excision repair; NER）は、DNA二重らせん構造に歪みを生ずるDNA損傷に働くDNA修復機構であり、その基本反応は大腸菌からヒトまで保存されている。NERは、紫外線で誘発されるシクロブタン型ピリミジンダイマーや（６－４）光産物、かさ高い化学物質の塩基付加体などを基質とするが、この機構の先天的異常は劣性遺伝疾患・色素性乾皮症（xeroderma pigmentosum）を発症し、太陽光露光部で高頻度に皮膚癌を発生させる。NER反応は、DNA損傷の認識、損傷付近の部分的DNA巻き戻し、DNAの２ヶ所切断、損傷を含むDNA断片の除去、修復合成、再結合と多段階のステップから成り、全行程で約30種ものポリペプチドが関与する。この複雑な反応も、すでに試験管内再構成系が確立されており、基本メカニズムがかなり明らかになっている。近年は、このNER反応の細胞内における調節機構に注目が移っており、修復促進因子の同定、クロマチンレベルでの調節、修復因子の転写および翻訳後修飾による調節など、様々な興味ある知見が得られている。
我々は、DNA損傷に対して極めて高い親和性を示すDDB（damaged DNA-binding protein）が損傷（特にシクロブタン型ピリミジンダイマー）認識に関与し、NER反応を促進することを示してきた。また、DDBに含まれる２つのサブユニットの機能についても詳細に解析し、それぞれ独自の機能も明らかにされつつある。一方、NERとシグナリング経路とのクロストークも最近のトピックスであり、我々は休止期のヒト細胞で起こる不完全なNER反応がヒストンH2AXリン酸化経路を活性化することを見出し、NERの品質管理機構として注目している。本シンポジウムでは、NERの調節機構に関する最近の我々の成果を報告し、NERの品質管理について考えてみたい。
