抄録
滑膜線維芽細胞（SF）の過増殖は関節リウマチ（RA）の病態において中心的役割を担っている．活性化したSFは大量の炎症性サイトカイン，マトリックス分解酵素を産生し，関節の炎症，破壊に寄与する．故に，このSFを細胞死に誘導することはRAに対する治療戦略の一つである．今回我々は，RA患者由来のSFにおいて1）オートファジー活性が高いこと，2）アポトーシス抵抗性であるが，ある種の非アポトーシス性細胞死に感受性が高いこと，3）p62/sequestosome 1陽性ユビキチン凝集体と巨大空胞が形成されやすいこと，4）Autophagy-linked FYVE proteinの発現が低下していることを示し，この非アポトーシス性細胞死はAutophagic Cell Deathの定義と合致した（Kato M, et al. Arthritis Rheumatol. 2014）．次に我々は，このAutophagic Cell Deathの感受性を更に高める方法を模索した．p97/valosin containing proteinはユビキチン－プロテアソーム系を制御し，この変異は封入体筋炎とかかわる．RA患者由来のSFをp97 siRNAまたはp97阻害剤で処理すると，ユビキチン凝集体と巨大空胞の形成を伴った細胞死が促進され，この細胞死はオートファジー阻害により抑制された．以上の結果より，Autophagic Cell Deathが関節リウマチ滑膜線維芽細胞の“アキレス腱”である可能性，p97阻害がAutophagic Cell Deathを誘導する有力な手段であることが示唆された．
