抄録
【目的】関節リウマチ（RA）の滑膜線維芽細胞（RASF）は，様々な炎症性サイトカインやプロテアーゼを産生し，RAの病態の中心を担う．microRNA（miRNA）は約22塩基から成るnon-coding RNAであり，複数の標的遺伝子の発現を転写後レベルで抑制し，種々の細胞の機能を調節する．本研究ではRASFでのmiRNAを標的とした新規治療法の開発を目指し，RAの病態に深く関わるinterleukin-6（IL-6）とmatrix metalloproteinase-3（MMP-3）の発現を制御するmiRNAの同定を目的とした．【方法】RASF株に924種類のmiRNA阻害剤をそれぞれトランスフェクションした後，TNF-α存在下で培養し，上清中のIL-6，MMP-3濃度をELISAで測定した．miRNAの標的遺伝子はseed sequenceに基づき推定し，その遺伝子の蛋白発現をWestern blottingで確認した．【結果】IL-6とMMP-3の両者の産生を抑制するmiRNA阻害剤が複数認められた．これらが阻害するmiRNAのうちmiR-103，miR-129-5p，miR-135a，miR-193bは，NIH 3T3細胞でMMP-3の転写抑制因子として報告されているets variant 6（ETV6）に対しseed sequenceを持ち，実際に各々のmiRNAを阻害することでRASFにおけるETV6発現は亢進した．【考察】RASFでは，我々が同定した複数のmiRNAsによりETV6の発現レベルが抑制される結果，IL-6，MMP-3の転写抑制が弱まり，両者の産生が亢進することが示唆された．RASFにおけるmiRNAを標的とした治療は新たな作用機序によるRA治療戦略となると考える．
