P2-28　IFN-γ-T-betを介したTh1細胞代謝変容とSLE病態への関与

抄録

  SLEにおいてCD4+細胞，特にTh1細胞は病態形成に重要な役割を果たす．今回，SLE患者CD4+T細胞におけるIFN-γ，T-betの役割について検討した．SLE患者末梢血では，健常人に比しCD4+CXCR3intT-bethi細胞が有意に増加していた．同細胞はeffector memory細胞で，IFN-γを強力に産生し，治療抵抗性に深く関与していた．B6マウスを用いてCD4+T細胞におけるIFN-γ，T-betの役割についてさらに詳細に検討した．TCR刺激3日後のmRNAの変化をRNA-seqで網羅的に解析した結果，ダイナミックな細胞内代謝関連遺伝子，特に解糖系酵素群の発現上昇がみられ，IFN-γ追加でslc2a3, hk1, pfkp, aldoaの更なる発現上昇がみられた．ChIP-seqにより，T-betは同酵素のlociへ結合しており，直接的に発現亢進を誘導した可能性が示唆された．フラックスアナライザー解析では，TCR刺激で解糖系亢進がみられ，T-bet欠損マウスで低下した．次にin vivoでの再現のため，B6野生型，T-bet欠損マウスからそれぞれ得たCD4+細胞をRAG2欠損マウスに移入し，トキソプラズマ感染（Th1病態）させた後，同細胞を別々に回収し，RNA-seqにて解析した．その結果，T-bet欠損マウスでは解糖系酵素の発現が低下していた．以上の結果から，SLEにおいてCD4+細胞のIFN-γ-T-betを介した細胞代謝変容は治療抵抗性に関与する可能性が示唆され，新たな治療戦略として期待される．