小児急性骨髄性白血病のゲノミクス～小児特異的な新規サブタイプの発見

抄録

小児急性リンパ芽球性白血病（ALL）の臨床転帰は改善しているにもかかわらず，小児急性骨髄性白血病（AML）の長期生存率は依然として約70%に留まる．原因の一つとして小児AMLの遺伝的背景の理解，適切な治療・リスク層別化，分子標的療法が不足していることが挙げられる．そこで我々は小児AMLの大規模コホートを用いた遺伝発現解析と遺伝子変異解析を用いて，UBTF遺伝子のタンデム重複（UBTF-TD）とCBFB遺伝子のGDXY挿入（CBFB-GDXY）という二つの小児AML特異的な遺伝子変異を特定した．これらは他のドライバー変異とは相互排他的であり，UBTF-TDはFLT3-ITDおよびWT1遺伝子変異，HOXBクラスター遺伝子発現を呈し予後不良であったのに対してCBFB-GDXYはCBF-AML様発現パターンと関連しており，これらの遺伝子変異が小児AMLの新規分子サブタイプを定義することを示唆している．

これらはGLIS2::CBFA2A2やPICALM::MLLT10などの他の小児特異的ドライバー変異と同様に，現在のWHO分類（WHO^5th）では定義されておらず，その結果小児AMLの30%が“acute myeloid leukemia with other defined genetic alterations”や“acute myeloid leukemia, myelodysplasia-related”に分類されている．そこで我々は889症例の小児AMLを相互排他的な23の分子カテゴリーに体系的に分類し，コホートの91.4%をカバーすることができた．また2つの独立したコホートを用いてこれらの分子カテゴリーが予後と相関することを示し，分子カテゴリーと微小残存病変に基づいた予後予測モデルを確立した．これらの研究は将来の小児AMLの分類と治療戦略の基礎となる可能性がある．