【目的】ゲムシタビン（GEM）による血管痛の関連要因を明らかにする．【方法】2014年6月～2015年5月にGEMを末梢静脈より投与した患者の投与記録を抽出し，患者背景および投与状況と血管痛の関連について後方視的解析を行った．【結果】すべての項目に記載のある延べ400件（患者数50名）を対象とした．血管痛は79件（19.8%）に生じており，血管痛の関連要因は，性別（女性>男性），年齢（65歳未満>75歳以上），BMI（25 kg/m2以上>25〜18.5 kg/m2>18.5 kg/m2未満），剤形（液剤>凍結乾燥製剤），投与部位（手背部>前腕部>上腕および肘窩部）であった．【考察】血管痛を避けるためには上腕および肘窩部からの投与が推奨され，血管痛の関連要因を有する患者では，温罨法などの予防策を積極的に講じることが望ましい．
ゲムシタビンGemcitabine（GEM）は，非小細胞肺がん，膵がんなどに適応される使用頻度の高い抗がん剤で，主な有害事象は骨髄抑制である．それ以外の有害事象は一般的に軽度とされているが，特徴的な有害事象である血管痛（1〜10％未満）1)による苦痛が治療継続の際の重大な問題となることがある2)．この血管痛の要因は解明されていないが，一般に低いpHと高い浸透圧が要因と推測3)されており，GEMの製剤的特性に起因する可能性がある．
GEMによる血管痛の関連要因として，菅ら2)は「オピオイド未使用」と「女性」，北本ら4)は「投与量（濃度）」を報告している．また，GEMの確立された血管痛の対処法はないが，一般的に太い血管の選択，穿刺部位の保温，薬液の希釈などが血管痛を軽減する5)と言われており，投与部位も関連要因になり得ると考えられる．ところで，GEMの剤形は凍結乾燥製剤と液剤の2種類あり，凍結乾燥製剤の発売後に，調製時間短縮という付加価値により液剤が発売された．剤形変更は医薬品添加物に変更をもたらすが，医薬品の有効性や安全性に差がないとして承認される6)．佐藤ら7)はGEMの後発品を比較して副作用に差がないと報告し，北本ら4)もGEMの先発品から後発品への変更による血管痛発生に差はないと報告している．しかし，当院でGEMが凍結乾燥製剤から液剤に変更となった頃より血管痛発生に増加傾向を認め，剤形が関連要因である可能性が考えられた．
そこで，GEMを含むレジメンで化学療法を受けたがん患者を対象に血管痛の発生率とその関連要因を明らかにする目的で後方視的カルテ調査を行った．
2014年6月〜2015年5月に当院にてGEMの末梢静脈投与を受けた全患者（入院・外来の成人）を対象とした．
調査項目電子カルテより期間中に当院にてGEMの投与を受けた全患者の化学療法実施記録を抽出し，末梢静脈より投与した患者に絞ったうえで以下の項目を収集した．
①患者背景：性別，年齢，肥満指数（Body Mass Index: BMI），がん種，鎮痛剤の定期内服の有無
②GEM投与状況: 投与回数，投与量，剤形，投与部位，針の太さ
③血管痛の有無
④血管痛対策の有無
血管痛の定義患者の自発的な訴えや定期観察時の問診にて把握できる「GEM投与開始後から穿刺部周囲に生じる違和感や痛み」である．本研究では，化学療法実施記録の血管痛の項目に「あり」とチェックされたものを「血管痛あり」，「なし」とチェックされたものを「血管痛なし」とした．
当院におけるGEM投与方法GEMの溶解液は5％ブドウ糖液で，特別な指示がない限り100 mlに溶解する．そのため，投与量が多いほど濃度は高くなる．維持液（生理食塩水）で血管確保してから，停止またはゆっくり流しつつ，GEMを側管から30分で投与し，終了時は維持液でフラッシュする．
血管痛が生じた際は，血管外漏出の可能性を除外後に温罨法を行う．温罨法で症状緩和しない場合は，GEMの投与速度は変えずに維持液の速度を速めて濃度を薄くして投与する（以下，希釈投与）．これらの血管痛対策を行った際は，次回より，温罨法で改善した場合は温罨法，希釈投与で改善した場合は温罨法および希釈投与（溶解液を250 mlに変更）を行い，60分を超えないように投与する．なお，同様の対策で血管痛が生じなければ，以降も継続して行う．
分析方法患者背景およびGEM投与状況と血管痛の関連を単変量および多変量解析にて検討した．連続変数の独立変数（年齢，BMI, 投与回数，投与量）について，年齢は年齢区分（65歳未満，65〜75歳未満，75歳以上），BMIはWHO基準（18.5 kg/m2未満: 低体重，18.5〜25 kg/m2未満: 標準，25 kg/m2以上: 肥満）に基づいて3群に分け，投与回数および量は4分位で4群に分けた．また，変数の偏りがある独立変数について，鎮痛剤は定期内服の有無の2群，投与部位は上腕部および肘窩部，前腕部，手背部の3群に分け，偏りの調整を行った．
同一患者で複数データを有する反復測定データであり，また適時実施される血管痛対策は従属変数（血管痛）への影響が大きいことから，患者と血管痛対策を調整した解析を行った．すなわち，単変量解析は患者を変量効果，血管痛対策を固定効果として調整したロジスティック回帰分析，多変量解析は単変量解析で p<0.10となった項目を用いて単変量解析と同様に患者と血管痛対策を調整したロジスティック回帰分析を行った．なお，欠損値の多い針の太さは多変量解析から除外した．この針の太さと血管痛の関連については，穿刺針は穿刺する血管の太さや蛇行状態によって選択するものであるため，針の使用に有意差のある項目について層別解析にて検討した．有意水準は両側5％とし，統計解析ソフトはSPSS v24（IBM，東京）を用いた．
倫理的配慮江南厚生病院の倫理委員会で承認を得（承認番号: 15001），データは個人が特定されないようにコード化して取り扱った．研究結果を学会や論文等の発表として公表し，その旨を病院のウェブサイト上に公開した．
GEMを末梢静脈より投与した全件数は423件であり，そのうち，針の太さ以外の調査項目すべてに記載のあった400件（50名）を分析対象とした．
患者背景（表1）対象患者50名は，男性27名（54.0％），女性23名（46.0％）で，研究期間の初回投与時における年齢の中央値は69歳（範囲: 42〜87）であった．がん種は，胆・膵がん22名（44.0％），腎・尿管・膀胱がん12名（24.0％），肺がん6名（12.0％），その他10名（20.0％）であった．なお，患者1人あたりのGEM累積投与回数の中央値は8回（範囲: 1〜83）であった．
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表2は投与時点毎に区分が変化する項目で，n数はGEM投与の延べ400件である．
BMIの中央値は21.4 kg/m2（範囲: 12.8〜34.1）であり，定期鎮痛剤は，非オピオイド単独80件（20.0％），オピオイド単独7件（1.8％），両種併用33件（8.3％）であった．
GEMの投与回数は，5回目未満96件（24.0％），5〜9回目95件（23.8％），10〜20回目106件（26.5％），21回目以上103件（25.8％）で，投与量の中央値は1300 mg（範囲: 600〜1800），剤形は凍結乾燥製剤130件（32.5％），液剤270件（67.5％）であった．
投与部位は，前腕部243件（60.8％），肘窩部75件（18.8％），手背部64件（16.0％）で，使用した針の太さは，22G 108件（27.0％），24G 50件（12.5％），未記入242件（60.5％）であった．
血管痛発生および対策状況（表2）血管痛を認めたのは400件中79件（19.8％）であり，血管痛への対応，あるいは予防的対応としての血管痛対策は400件中155件（38.8％）に行われていた．対策別に血管痛を認めたのは，温罨法単独146件中55件（40.0％），温罨法および希釈投与9件中7件（77.8％）であった．
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患者背景およびGEM投与状況の各項目について単変量解析を行った結果，性別（女>男），年齢（65歳未満>75歳以上），BMI（肥満>標準），鎮痛剤（無>有），剤形（液剤>凍結乾燥製剤），投与部位（前腕，手背>上腕および肘窩部）は有意な傾向（p<0.10）を認めた．一方，がん種，投与回数，投与量，針の太さはp≥0.10であった．
次に，上記のp<0.10の項目について多変量解析を行った結果，血管痛の有意な関連要因（p<0.05）として，性別（男性: ref., 女性: OR=4.35［95％CI: 1.36-13.88］），年齢（65歳未満: ref., 75歳以上: OR=0.06［95％CI: 0.01-0.37］），BMI（標準: ref., 低体重: OR=0.23［95％CI: 0.06-0.88］，肥満: OR=4.51 ［95％CI: 1.19-17.04］），剤形（凍結乾燥製剤: ref., 液剤: OR=5.07 ［95％CI: 1.71-15.06］），投与部位（上腕および肘窩部: ref., 前腕: OR=2.78［95％CI: 1.07-7.24］，手背: OR=6.41［95％CI: 1.96-20.89］）が抽出された．
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患者背景およびGEM投与状況の各項目における24Gの使用率は，性別では男性87件中11件（12.6％），女性71件中39件（54.9％），BMIでは低体重33件中10件（30.3％），標準100件中40件（40.0％），肥満25件中0件（0.0％），投与部位では上腕および肘窩部29件中4件（13.8％），前腕部109件中28件（25.7％），手背部20件中18件（90.0％）とそれぞれ有意差を認めた（p=0.000, 0.001, 0.000）．次に，この3項目のうち，血管痛の関連要因である性別（女性），投与部位（手背部）について層別解析にて針の太さと血管痛の関連を分析した結果，両者とも有意差を認めなかった（p=0.104, p=0.390）．
GEMの末梢静脈投与を受けたがん患者（50名400件）を対象に，有害事象である血管痛の関連要因についてロジスティック混合効果モデル（患者を変量効果，血管痛対策を固定効果として調整）にて検討した．その結果，関連要因として，性別（女性>男性），年齢（65歳未満>75歳以上），BMI（肥満>標準>低体重），剤形（液剤>凍結乾燥製剤），投与部位（手背部>前腕部>上腕および肘窩部）の5項目が抽出された．過去に報告された関連要因2,4)のうち，性別（女性>男性）2)は一致したが，GEM投与量（濃度）4)は今回抽出されず，オピオイド単独定期内服2)は症例数の偏りにより解析不可能であった．しかし，オピオイド単独定期内服者で今回血管痛を認めなかったことを踏まえると，症例数を増やして分析することで菅ら2)と同様の結果を得られる可能性がある．GEM投与量（濃度）については，経験的に希釈投与の効果を感じているため要因になり得ると推測したが，今回は抽出されず，また，北本ら4)の研究は延べ件数での結果であるため，結果の解釈は慎重に判断する必要がある．
次に，今回新たな知見として，年齢，BMI，剤形，投与部位が関連要因として抽出されたため，これらの項目について以下に考察する．
剤形では凍結乾燥製剤に比べて液剤の血管痛のリスクは5.07倍であった．血管痛は低いpHと高い浸透圧が要因と推察され3)，輸液製剤では生理食塩水に対する浸透圧比が高いほど静脈炎のリスクが高く，末梢静脈投与できる上限は約3とされている8)．GEMの液剤の浸透圧比は約1（GEM 200 mg/5 ml）9)，凍結乾燥製剤は約2〜3（GEM 200 mg相当量/5 ml生理食塩水）と10,11)， 凍結乾燥製剤の方が高いことから浸透圧の影響は考えにくい．一方，pHは7.4に近いほど血管痛の発生率が低いが12)，GEMの液剤のpHは2.0〜2.8（GEM 200 mg/5 ml）9)，凍結乾燥製剤のpHは2.9〜3.3（GEM 200 mg相当量/5 ml生理食塩水）と10,11)，液剤の方が低く，酸性度が高い．よって，剤形によるpHの違いが血管痛発生に影響を与える可能性が示唆された．北本ら4)は，先発品および後発品は血管痛の関連要因ではないと報告したが，pHと浸透圧に差がない凍結乾燥製剤間の比較であるためと推測される．また，佐藤ら7)は，液剤は凍結乾燥製剤に比べて調製時間が有意に短いと報告し，調製効率向上だけでなく被曝のリスク軽減に繋がる可能性があると示唆している．調製効率の向上は患者の待ち時間短縮というメリットに繋がるが，血管痛の関連要因であることは軽視できないデメリットである．
次に，投与部位では，上腕および肘窩部に比べ，血管痛のリスクは前腕部からの投与では2.78倍，手背部からの投与では6.41倍であった．従来，血管痛を軽減する方法のひとつとして太い血管の選択が挙げられており3,5)，本研究でも同様の結果を示した．一般的に，静脈穿刺時は固定のしやすさや患者の活動性を考慮したうえで，利き手の反対側の前腕で関節部を避けた部位を第一選択とし13)，第二選択はこれより末梢側の部位14)，つまり，手背の血管とされている．しかし，血管痛を軽減するために，1時間以内に治療を終えるGEM単独療法では上腕に加えて肘窩部も第一選択とし，長時間投与となる併用療法の場合は，肘窩部を避け，上腕部，前腕部，手背部の順で穿刺可能な血管を探すことが望ましい．そして，やむを得ず手背の血管から投与する場合は，今回の研究結果を踏まえ，事前に温罨法を行うなど予防的に血管痛対策を行うことが重要であるといえる．なお，今回は上腕部と肘窩部を統合して解析したが，上腕から投与した16名（延べ18件）では血管痛が生じなかったことを踏まえると，今後，症例数を増やして検討することで，より具体的な血管痛対策の示唆を得られる可能性がある．
患者背景である年齢では，65歳未満は75歳以上に比べ血管痛のリスクが1/0.06=16.7倍であることが示された．過去の報告2,4)においても，年齢は有意な傾向を認めており，加齢によって痛覚・温覚などの皮膚感覚が低下する15)ことが影響していると推測される．なお，血管痛の訴えによって血管外漏出が発見されることも多いため，高齢者では血管痛の訴えが少ないことを意識して，血管外漏出の発見が遅れないように注意する必要がある．
次に，BMIでは，低体重（18.5 kg/m2未満）は標準体重に比べて血管痛のリスクは0.23倍であり，逆に肥満（25 kg/m2以上）は4.51倍であった．肥満と血管の関係について，肥満が血管内皮機能障害に関与するとの宮坂らの報告があり16)，血管内皮機能障害が血管痛の発生に何らかの影響を及ぼしている可能性がある．肥満患者には予防的に血管痛対策を行うことが重要だが，肥満はがんの発症リスクを高める17)ことで知られており，状況によっては，血管痛予防だけでなく，がん再発予防の観点からも，適正体重となるよう支援することも必要と考える．
本研究における血管痛の発生率19.8％は，過去の報告2,18)の約30％と比較して低い結果を示した．当院ではGEMは5％ブドウ糖液に溶解し，血管痛が発生した際とその患者への再投与時には予防的に温罨法を使用し希釈法を追加することもある．GEMによる血管痛の軽減には溶解液を生理食塩液から5％ブドウ糖液に変更することが有用であり2,18)，温罨法もGEMの血管痛を軽減する2,18)と報告されていることから，当院における血管痛対策が低い発生率に繋がっていることが推察される．しかし，温罨法および希釈投与は過去に血管痛を経験した患者にも実施されており，そうした患者においては血管選択についても血管痛が生じにくいような工夫がされている可能性もあるため，血管痛対策の効果については解釈の余地がある．なお，希釈投与については有効性に関する研究はなく，北本ら4)が投与量（投与濃度）が関連要因であることから希釈投与が血管痛の予防対策になり得ると述べるにとどまっている．また，GEMの溶解液について検討した樋野ら19)は，溶解液の違いでpHに有意差を認めないため，5％ブドウ糖液の血管への何らかの作用が血管痛を緩和するのではないかと推察している．よって，維持液の5％ブドウ糖液への変更と希釈投与を併用することでより有効な血管痛対策になる可能性がある．
ほかに血管痛を軽減する可能性のある方法として，細い針の使用が挙げられている5)．櫻井ら20)は細い針の使用で血管痛が緩和したと報告し，断面積が小さい細い針では流入速度が速く，薬剤の停滞時間が短いためと考察している．今回，針の太さが確認された158件のうち，血管痛を認めた割合は細い針である24Gの方が多かったが，その使用率が有意に高い項目のうち，血管痛の関連要因である性別（女性），投与部位（手背部）について層別解析した結果，両者とも有意差を認めなかった．つまり，細い針は血管痛の関連要因ではない可能性が高いと解釈できる．したがって，細い針の有効性を検証するため，針の太さを選択できる患者を対象に調査する必要がある．本研究にて明らかになった血管痛の関連要因である性別，年齢，BMIは医療者の努力によって回避できないため，これらの要因を持つ患者の苦痛を軽減するために，前述した血管痛対策の有効性を検証していく必要がある．
本研究は，単施設のみの結果であり，施設や地域の特性が結果に影響した可能性がある．研究デザインが後方視的解析のため，がん種の偏り，GEM単独療法と併用療法の混在があり，また，血管の状態に影響を及ぼす要因（治療歴，合併症の有無など）が考慮されず，血管痛の評価がCTCAEなどの評価尺度ではなく患者の主観的評価のみであることなどが結果に影響した可能性がある．したがって，本研究結果を一般化するには限界があり，今後は，多施設にて前方視的研究を行い，研究の精度を高める必要がある．
本研究におけるGEMによる血管痛の関連要因は，性別（女性>男性），年齢（65歳未満>75歳以上），BMI（肥満>標準>低体重），剤形（液剤>凍結乾燥製剤），投与部位（手背部>前腕部>上腕および肘窩部）であった．これらの要因を有する患者には血管痛が生じる可能性が高いことを事前に伝えて早期発見および対応に努め，血管痛が患者の治療意欲に影響しないよう温罨法などの血管痛対策を予防的に行うことが重要である．また，穿刺時の工夫として，1時間以内に治療を終えるGEM単独療法では上腕に加えて肘窩部も第一選択とし，併用療法の場合は，肘窩部を避け，上腕部，前腕部，手背部の順で穿刺可能な血管を探すことが望ましい．しかし，血管の状態によっては選択が困難なため，やむを得ず手背部から投与する際は血管痛の予防対策を最大限行うことが求められる．
著者の申告すべき利益相反なし
宇根底および安藤は，研究の構想およびデザイン，研究データの収集・分析・解釈，原稿の起草，原稿の重要な知的内容にかかわる批判的な推敲に貢献した．河野および石榑は，研究データの解釈，原稿の重要な知的内容にかかわる批判的な推敲に貢献した．冨田は，研究の構想およびデザイン，研究データの収集・分析，原稿の起草に貢献した．杉村および佐藤は，研究の構想およびデザイン，研究データの収集・分析・解釈，原稿の重要な知的内容にかかわる批判的な推敲に貢献した．また，すべての著者は投稿論文ならびに出版原稿の最終承認，および研究の説明責任に同意した．
