ICGリンパ管蛍光造影検査

要旨

インドシアニングリーンを用いたリンパ管蛍光造影法は，リンパ液の皮膚逆流所見を詳細に評価できるほか，高い解像度と再現性ゆえリンパ管の走行位置の同定にも有効である．被ばくの心配がなく，副作用としてのアレルギー反応も頻度が極めて低く，小児患者においても安全に施行できるという利点がある．実際にリンパ浮腫の治療法としてリンパ管静脈吻合術が一般化するに従って，臨床現場で広く使用されるようになってきた．さらに適応は広がり，リンパ浮腫以外のリンパ管疾患に対しても応用されるようになったことで，個々の症例におけるリンパ流が詳しく評価できるようになってきた．ますます発展するリンパ管疾患の診断・治療において重要な役割を担う本法の実際について概要を解説する．

Abstract

Fluorescent lymphangiography using indocyanine green (ICG lymphangiography) has high resolution and reproducibility, enabling evaluation of lymph fluid reflux in skin in detail and identification of lymphatic position effectively. Also, it can be safely performed even in pediatric patients, as it requires no radiation exposure, and allergic reactions risks are low. In fact, as lymphatic venous anastomosis has become a popular treatment for lymphedema, ICG lymphangiography has become widely used in clinical practice. Furthermore, the indications have expanded and been applied to lymphatic diseases other than lymphedema, and individual lymphatic flow is becoming unveiled. In this chapter, I will outline the practice of the method, which plays an important role in the diagnosis of various lymphatic diseases.

序文

リンパ管は，全身に広く分布する臓器である．その障害に伴って発症するリンパ管疾患は，部位・機序ごとに多彩な臨床症状を示す．対象となる症状が多岐に渡るため，臓器区分を主体とする現行医療の枠組みでは，単一専門科による治療の完結は困難であり，治療法の多くが対症療法であった．

リンパ管疾患の根本的な治療法の開発が遅延した原因として，大きく二つが考えられる．一つは多くのリンパ管疾患が急激な経過をとらず緩慢であるために，治療としての優先順位が低くなりがちであること．もう一つは生体におけるリンパ管の走行や流路を詳細に評価する方法に乏しく，多彩な症例ごとの病態に関する理解が及ばなかったことである．

近年の技術革新に伴いリンパ流の評価は飛躍的に理解が進んできた．なかでも，本稿で対象とするリンパ管蛍光造影法は，手技が容易で，高い解像度を有しており，アレルギー反応や薬剤による障害の程度が軽いなどの利点があるため，リンパ浮腫の診療を中心に急速に一般化してきた．しかし万病に効く万能薬がないように，本検査法にも限界はある．本稿ではインドシアニングリーン（以下，ICG）を用いたリンパ管蛍光造影検査法の概要から，各種リンパ管疾患の評価法について，広く適応や注意点について説明する．

ICGの機序

インドシアニングリーンは分子量774.96の粉末であり，体内のα1リポプロテインと結合すると，一般的に750–800 nmの励起光に対して805–845 nmの蛍光発色を呈する¹⁾．可視光は380–780 nmであり，発色された蛍光波長が可視光よりも長いため，蛍光波長は肉眼的には観察できない．またヘモグロビンの吸収波長域（<600 nm）や水分の吸収波長域（>900 nm），および生体からの自家蛍光の波長域（450–700 nm）から外れており，目的とする領域の観察に適した波長を有している．

リンパ管ICG蛍光造影法の歴史

ICGは1959年にFDAで認可されたのち，造影検査としては血管の評価に主に用いられてきた．眼球網膜の血管を評価するにあたり，経静脈投与で使用されていたことが1960年には報告されている²⁾．

リンパ管に対して本法が使用されたのは，決して新しいものではなく，本邦でも1980年にすでに報告は見られている³⁾．以降，しばらく時を経て2000年台に入ってからリンパ浮腫が形成外科的治療により軽快されるという可能性が示唆され，そのリンパ浮腫の重症度や吻合に適したリンパ管の位置を評価・同定するための方法として一般化してきた⁴⁾．近年は他のリンパ管疾患に対して応用されており，後述するリンパ管奇形や中枢性リンパ管疾患に対する造影検査法が報告されている⁵⁾．

そのほか，がん治療分野においてリンパ行性転移に関してセンチネルリンパ節理論が1990年代に報告されると⁶⁾，センチネルリンパ節の同定法としてICG蛍光造影法は応用されるようになった．近年では様々ながんのセンチネルリンパ節同定に用いられるようになり，体表観察である乳癌におけるリンパ節の同定や，腹腔内臓器のセンチネルリンパ節の評価などにも用いられている．

他のリンパ管造影検査との比較

リンパ管造影検査は造影剤の投与方法により大きく二つに分けられ，それぞれ直接造影法，間接造影法と呼ばれる⁷⁾．直接造影法は，直接リンパ管内やリンパ節内に造影剤を注入する方法であり，リピオドールのように粘度が高いものや，分子量の大きな造影剤であっても，速やかにリンパ管内に取り込むことができる．画像評価の際の描出も良好であるが，皮膚切開を要し侵襲的であること，リンパ管やリンパ節への穿刺・カニュレーションに技術的な習熟を要する．

一方で間接造影法は，間質などのリンパ管外に投与した造影剤をリンパ管が取り込むことで，文字通り間接的にリンパ管が描出される方法である．大きい粒子は取り込まれにくいため用いる造影剤の分子量には上限があるが，皮膚リンパ管であれば皮内または皮下注射で行うことが可能であり，皮膚切開を要さないため侵襲が低く技術的に容易である．

ICGは間接造影法で使用されるのが一般的である．間接法に共通する利点に加えて，薬剤に対するアレルギー反応が小さく，励起光を用いて放射線を用いないために被ばくの心配がないこと，画質の分解能が高いこと，感度が高くごく少量の薬剤でも観察しやすいこと，などが特徴である．一方で，検査に専門の機器が必要であること，表層から2 cm以下の浅層での観察にとどまり深部での情報は感知できないこと，注射部位に薬液の緑色が数週間残存すること，などが欠点となりえる．

したがって，リンパ浮腫の皮下リンパ液の貯留パターンや浅層リンパ管の走行位置評価に対して用いられることが多い．そのほか，顕微鏡下の使用法としてリンパ管吻合における術中のリンパ管走行位置の同定や吻合後の開通度評価にも用いられることがある（Table 1）．

Table 1  リンパ管の画像検査比較

	ICG	シンチグラフィー	SPECT-CT	造影（透視）	MRL	Dynamic MRL	エコー
造影剤	インドシアニングリーン	テクネシウム製剤		リピオドール・イオパミドール	ガドリニウム製剤		なし
注入方法	皮下注射	皮下注射*		リンパ管内またはリンパ節内	皮下注射	リンパ節内	造影剤を用いない
造影法	間接	間接		直接	直接		造影剤を用いない
評価範囲	局所・浅層	全身		レントゲン撮影範囲に準じて	MRI撮影範囲に準じて		局所・浅層
解像度	良い	悪い	中等度	中等度	良い	良い	中等度～悪い（機器性能次第）
動的評価	可能	困難	困難	可能	困難	可能	困難
適応	浮腫範囲・程度の評価，リンパ管走行位置の同定	全体像の評価	深部リンパ路の評価	リンパ流路の評価	浅層の観察が困難な重度浮腫など	乳び胸水など深部の漏出診断	リンパ管静脈吻合術の部位決定にあたり補助的な使用

副作用と注意点

ICGは，アレルギー反応を引き起こす可能性があると報告されているが極めて稀である⁸⁾．ヨードとの交差反応が指摘されているため，アレルギー歴のある患者では他の造影検査を優先する．実際にリンパ管造影で用いる量は，肝機能検査や血管造影を目的とした場合に比べると極めて少なく副作用の頻度も低いが，蕁麻疹などを発症することも経験するため，注意が必要である．

ICG溶液は皮膚などに付着した場合，少量でも強く発光するため所見を見誤ることがある．そのため溶解時に噴射しないよう注意するだけではなく，刺入部より漏出する血液やICG溶液は速やかに新しいもので拭い，手指に付着した可能性が疑われるときはためらわずに手袋を交換するなど，汚染を防ぐ注意が重要である．

リンパ管の経路とリンパ浮腫における皮下逆流範囲の観察は当日から遅くとも24時間以内に行うことが望ましい．これ以降になると注射部近くにICG溶液が残存していることは観察できたとしても，経路の描出力は低下する．また，ICG注射部位には緑色の溶液が1か月程度残存するが，重度の浮腫患者などでは2か月程度経過しても観察されることがある．

ICGリンパ管蛍光造影検査の実際

体重に合わせた適量のジアグノグリーン^®（第一三共，東京，日本）2.5 mg/mlを皮下注射したのち，速やかに専用の近赤外線カメラを用いて観察する（Fig. 1）．一般的な小児例に対して，皮下注射量は1箇所につき0.1 mlを通常量とし，体重10 kg以下では1箇所につき0.01 ml/kgとしている．

Fig. 1 

インドシアニングリーンと近赤外線カメラ

足背にインドシアニングリーン（ジアグノグリーン^®）を皮下注射した．針穴からリンパ液が染み出しているのがわかる．

コンタミネーションを避けるために，滲出液や血液には触れないように注意する．3歳女児，後天性原発性リンパ浮腫

通常はリンパ流の上流にあたる部位に皮下注射を行い，下流のリンパ節に流入するところまで観察を行う．具体的には下肢・下腹部のリンパ浮腫またはリンパ管奇形では両側足背に注射し，鼠径リンパ節への流入を確認する．上肢の病変では手背と手掌に注射し，腋窩リンパ節への流入を観察する．また，頭頸部においては眉間や頭頂部など顔面の正中線上に注射し，耳前後のリンパ節や浅頸リンパ節への流入を確認する．リンパ節への流入が確認できない場合には皮下注射を追加で行うこともある．

近赤外線カメラは複数の会社から市販されている．体表を観察するのに適したモデルを用いることが，良好なリンパ流の観察には重要と考える．手術用顕微鏡や内視鏡に機能として付加された蛍光カメラでも観察は可能ではあるが，全体像を把握するには不向きである．注意深く観察すると，流速の違い，逆流の範囲とパターン，漏出開始点，描出が遅延する経路，など様々な情報を同時に取得できる（Fig. 2）．

Fig. 2 

リンパ浮腫における重症度とICG蛍光造影の所見

正常状態ではリンパ管は線状に観察される．

リンパ流は通過障害に伴う逆流の程度に従って，造影検査の所見も変化する．

上段左から順に，Linea pattern，Splash pattern，Stardust pattern，Diffuse patternと呼ぶ．

検査は無麻酔で行うことが多い．溶媒として添付の溶解液を用いるよりも，5%ブドウ糖液を用いる方が注入時の疼痛は緩和される．実際に外来検査で評価を行うことが多いが，アレルギー反応例を除いた全例で検査を完遂できている（Fig. 3）．一方で，手術部位の決定などの詳細な評価を要する場合や，6歳以下の安静が保てない小児の頭頸部病変で，注射にあたり安全を確保するために安静が必要な症例では，薬剤を用いた鎮静下に行うことが望ましい．

Fig. 3 

小児の外来におけるICG蛍光リンパ管造影検査（無麻酔）

採血やワクチン接種の場合と同様に，軽く抑えるだけで皮下注射は簡単に施行できる．

リンパ流の状態を評価するだけの場合には，注射後30–60分程度で観察が可能であり，特に抑制や鎮静を必要としない．

一連の操作は外来で施行できる．

リンパ管奇形，リンパ嚢胞に対するICG蛍光造影検査

リンパ管奇形は，リンパ管腫ともよばれるリンパ管の嚢胞性病変で，全身の様々な部位に発生し，リンパ管内にはリンパ液のうっ滞がある．醜形，直接的な周辺臓器の圧迫のほか，皮膚や体腔などへのリンパ液の漏出を伴うことや，感染・嚢胞内出血による急速な増大が問題となるため待機的な治療を要する．

リンパ液の動態について，流入・流出に関する造影検査の報告は散見されるが，流速が非常に緩徐なため評価が困難とされてきた．ICGは，嚢胞と周辺リンパ流との関係について，詳細が評価しやすく有効と考えられる．特にリンパ上流からのICGにより，リンパ管奇形の流入路が同定できるものでは2種類（強い流入あり，弱い流入あり），同定できないものではリンパ下流に向けての走行パターンで2種類（腫瘤より浅層を通過，腫瘤を避けるように脇を通過），合わせて4種類に分類できる⁹⁾（Fig. 4）．流入路の評価は，リンパ管静脈吻合術を適応する際の吻合形式の決定に有効である．

Fig. 4 

リンパ管奇形（リンパ管腫）に対するICG蛍光造影検査所見の分類

流入路の評価により，リンパ管奇形の流入出状態が評価できる．さらにリンパ管静脈吻合術における吻合形式を選択する際の参考にできる．

左列）流入路がICG蛍光造影検査で指摘できる場合

左上）強い流入がある

左下）弱い複数の流入がある

右列）流入路が指摘できず，病変を避けて通る場合

右上）水平方向に避ける経路

右下）垂直方向（病変より浅層）に避ける経路

類縁疾患として，リンパ管への手術操作が加わったのち，特にリンパ嚢胞を形成することがある．成人の悪性腫瘍関連の術後に比較的多く，代表的なものに子宮がん術後の骨盤内リンパ嚢胞が挙げられる．繰り返す嚢胞やリンパ漏に対してICG蛍光造影検査を行うと，内腔側からの観察で嚢胞へのリンパ液流入点を同定できることがある．

乳び胸水，腹水などの中枢性リンパ管疾患に対するICG蛍光造影検査

末梢のリンパ液は真皮層の毛細リンパ管に回収されたのち，皮下脂肪層で集合リンパ管に合流し，方向性をもって所属リンパ節に流入する．多くの下肢浅層のリンパ流は鼠径リンパ節で深部リンパ経路に流入し，乳び槽・胸管を通って頸部の静脈角で静脈に流入する．この乳び槽および胸管を中枢リンパ管とよび，障害をきたした場合，中枢性リンパ管疾患と呼ばれる．

中枢リンパ経路の通過障害に伴い中枢リンパ管の内圧が上昇すると，リンパ液はリンパ上流に逆流する．どの部位に症状をきたすかは個体差が大きいが，代表的な部位として胸壁，肺，横隔膜，心嚢腔，消化管，皮膚などへ逆流する．これらの逆流したリンパ液が管内に保持できなくなった場合に，例えば胸腔内へリンパ液が貯留すると乳び胸水として症状が確認され，治療対象となることがある．前述した逆流の全体像を把握するにあたりICG蛍光造影検査は皮下2 cm程度までしか観察ができないという限界があるために不適切であるが，皮膚における逆流所見の評価に適しているため，診断にあたって補助的な使用が可能である（Fig. 5）．先天的な乳び胸の場合，皮膚逆流の範囲が予後予測に有効とする報告もある¹⁰⁾．

Fig. 5 

新生児乳び胸の術前検査法としてのICGリンパ管蛍光造影検査

左）新生児の中枢性リンパ管疾患（乳び胸，腹水など）では場所の移動が困難な場合もある．ICG蛍光リンパ管造影検査は保育器内でも行うことができる．月齢1か月女児，難治性乳び胸水

右）新生児大量腹水の患者の場合，腹水が透見されることがある．胸腔・腹腔ドレーンからの排液にICG蛍光が陽性かどうかを評価することも，重要である．月齢2か月男児，難治性乳び胸腹水

リンパ浮腫に対するICG蛍光造影検査

リンパ浮腫のなかでも特に患者数が多いのは，成人のがん治療後の二次性リンパ浮腫である．代表的なものとして，婦人科系疾患に対する外科切除および術後放射線治療後に，浅層リンパ管の中枢部が通過障害を起こすことで発症する．様々な治療が組み合わされるが，特に形成外科領域で発展してきた方法の一つにリンパ管静脈吻合術がある．末梢の皮下組織内で細リンパ管と細静脈を吻合する方法であり，その病態およびリンパ管走行位置の同定に有用なため，ICGリンパ管蛍光造影検査は一般的なものとなってきた（Fig. 6）．

Fig. 6 

リンパ管静脈吻合術

手術用顕微鏡を用いた拡大視野下に体表でリンパ管（黒三角）と静脈（白三角）を吻合する．

通常，脂肪層で0.5–1.0 mm程度の太さである．吻合部（斜線三角）には吻合に用いたナイロン糸があり，静脈側の内容液が透明なリンパ液で満たされていることが確認できる．

他のリンパ管疾患と比べてリンパ浮腫で特徴的なのは，造影検査にかかる時間が比較的長いことがある．特に重度の場合，通過障害が顕著なために，成人の場合には下肢の描出におおよそ30分程度，重度の浮腫の場合には数時間かかることもある．

一方で小児や新生児領域におけるリンパ浮腫では二次性は少なく，逆に原発性が多い．正常例における描出では成人と比較してリンパ液の取り込みは非常に早く，四肢だけであれば数分以内に完了することが多い．しかし原発性浮腫のなかでも先天的なリンパ管の形成不全が著明な症例では，注入したICGがリンパ管に取り込まれた所見がほとんど観察できず，24時間経過したあとでも注入部での拡散しか所見として得られないこともある．また，足背に注入したICGが足底へ逆流する様子が観察されることがあるが，これは成人で認めることは極めて稀で，小児例に特徴的である（Fig. 7）．

Fig. 7 

小児例における足背から足底へのリンパ液逆流所見

足背に注入したジアグノグリーン^®が足底に向かって逆流している．成人例で見られることは極めて少ない．2歳女児，後天性原発性リンパ浮腫

結語

リンパ流を評価するために，様々な造影検査が適応される．ICGリンパ管蛍光造影検査は，特にリンパ浮腫の治療で一般化してきた，汎用性の高い検査法である．簡便な検査手技に加えて，低侵襲であること，解像度が高いこと，など利点が多い．一方で観察できる範囲が浅層に限られる，励起光を当てた部分しか評価できない，などの限界もある．しかしこれらの特徴を理解し，他の検査と組み合わせることで，見えにくいリンパ流を評価するための有効な方法となる．

ICGを含めた各種リンパ管造影検査の発展に伴い，リンパ管疾患は症例ごとのリンパ流が徐々に「見える」ようになってきた．そのため治療対象の幅は広がり，新規治療が開発され，治療戦略が変化しつつある．本稿ではICGの機序から代表的なリンパ管疾患であるリンパ管奇形，乳び胸水，リンパ浮腫のそれぞれにおける所見について概説した．リンパ管疾患を扱う諸先生方の一助になれば幸甚である．

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