【目的】直接作用型抗凝固薬であるエドキサバンは種々の静脈血栓症の第一選択薬である。P糖タンパク質(P-gp)阻害薬であるシクロスポリン500mg単回経口投与がエドキサバンと活性代謝物M4の最高血中濃度をそれぞれ1.7倍と8.2倍に上昇させる。しかしながら、低用量シクロスポリンが出血性イベントに及ぼす影響は十分に検討されていない。本研究は、エドキサバンと低用量シクロスポリンとの併用時の忍容性について検討した。
【方法】2013年4月から2021年10月の間に三重大学医学部附属病院にてエドキサバンとシクロスポリンとの併用を開始した成人患者を対象に後ろ向き観察研究を実施した。主要評価項目の出血性イベントは、Bleeding Academic Research Consortium (BARC)出血基準にて定義し、Drug Interaction Probability Scale (DIPS)スコアにて蓋然性を評価した。出血性イベント群のシトクロムP450 3A5(CYP3A5)、P-gp(ABCB1)、有機アニオントランスポーター1B1(OATP1B1)の遺伝多型を探索的に評価した。副次評価項目の activated partial thromboplastin time (APTT)、prothrombin time (PT)、prothrombin time-international normalized ratio (PT-INR)の推移を比較した。
【結果・考察】対象13例のエドキサバン投与量は15 mg(3例, 23%)、30 mg(9例, 69%)、60 mg(1例, 8%)、シクロスポリン投与量は1.94±1.42 mg/kgであった。エドキサバン投与量は減量10例(77％)、非減量3例(23％)であった。BARC type 2の出血性イベントが1例(8％)発生した(DIPSスコア7点)。本症例はCYP3A5*3/*3、ABCB1 3435CT、OATP1B1*1a/*1bを保有し、エドキサバン60 mg(非減量)とシクロスポリン25 mgの併用122日後に鼻出血に至った。低用量シクロスポリンは、エドキサバンの体内動態に関与するP-gpの50％阻害濃度を超えるため本相互作用が容易に起きたと考えられた。凝固マーカーは併用後に有意な延長を認めたが(APTT; 27.95±3.64秒 vs 31.11±3.90秒, p＜0.001, PT; 11.53±1.01秒 vs 13.03±0.98秒, p=0.002, PT-INR; 0.98±0.09 vs 1.11±0.11, p=0.007)、薬物相互作用の指標としては変化に乏しかった。
【結論】エドキサバンと低用量シクロスポリンとの薬物相互作用は忍容性が比較的高かった。エドキサバン減量が出血性イベントの回避策となりうることが示唆された。
