日本臨床薬理学会学術総会抄録集
Online ISSN : 2436-5580
第43回日本臨床薬理学会学術総会
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第43回日本臨床薬理学会学術総会運営委員会
会長挨拶
会長講演
  • 松本 直樹
    セッションID: 43_4-C-PL01
    発行日: 2022年
    公開日: 2022/12/26
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    「薬を使わない医者はいません。」

     これは恩師の小林真一先生のお言葉ですが、内科から薬理学講座に異動になった私には非常に心に響きました。非薬物療法を専門とする不整脈医でしたが、当然、上手に薬を使えないと診療は出来ませんので、小林真一先生のもとへ異動になったことは、内科医の私には本当にラッキーだったと思います。教授と同僚の先生、他学の臨床薬理医、研究者、CRCの皆様に囲まれ、今日まで育てていただきました。日本臨床薬理学会での諸活動はもちろん、臨床薬理研究振興財団の講習会、阿蘇九重カンファレンス、浜名湖カンファレンス、富士五湖カンファレンスなど、多くの学会・研究会にも参加させていただきました。それは自身が未熟な医師であることを感じる毎日でした。そこで習う事の多くが、日常臨床に大変に役立つものだと何度も実感したものでした。

    東京大学CBELのコースに半年通わせていただき、また学会主催のCRC海外研修員の通訳として同行した経験は、臨床研究と関係する倫理の学修に大変に役立ちました。内科医が論理的思考を駆使出来るようになるには、臨床研究の理解が大事なのだと言う事もこの過程で教えていただいたと思います。

     実は私の臨床薬理学との出会いは「シメチジンは不思議な薬」という経験だったと思います。研修医の時、「どうしてこの薬は添付文書に書かれていない副作用が色々と出てくるのだろう」と疑問を持ちました。胃潰瘍による出血症例も多く、H2ブロッカーには大変お世話になっていた時代で、シメチジンを多数処方しておりましたが、「ファモチジンの静注が胃潰瘍の止血には一番だよね」という噂のようなものを根拠に、徐々にシメチジンの処方量は減り、興味は薄れていきました。しかしその後「臨床薬理学」を勉強し、その疑問が解けた時の事は鮮明に記憶しています。この経験は、私自身が「全ての医師に臨床薬理学を勉強してほしい」と思う原動力なのかもしれません。内科医としての腕が本当に上がったかは、もう少し医者を続けないと判りませんが、臨床薬理学の知識の習得が医師の能力を向上させるのは間違いありません。

    この度は私の経験をお話する事で、臨床薬理学を教えて下さった皆様への感謝をお伝えするとともに、後進の皆様には「臨床薬理学は面白い」と思っていただけることを祈っております。

理事長講演
  • 植田 真一郎
    セッションID: 43_1-C-PL02
    発行日: 2022年
    公開日: 2022/12/26
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    臨床研究は科学としては、適切なデザインの臨床試験といえどもそんなに「強く」はなく、科学として自立していない。臨床研究の目的は純粋な未知の事実、真実の発見ではなく、診療を良い方に変えていくことであること、すなわち誰の(どんな患者の)何を、どう変えたいかが明確に示されなければならない。ランダム化、患者の定義、精確なアウトカム評価などはある意味で「サイエンス」ではあるがこれを支える(実現する)ためには優れたオペレーションが必要になる。患者が対象であり、被験者を守ると同時にこと、そして最終的に結果が適用される将来の患者を科学的な妥当性によっても守る必要もある。臨床薬理学は臨床医学としてのヒトにおける薬物治療学、薬理学、薬物動態学、薬物代謝を基盤にしながらも疫学や規制、研究倫理の感覚、スキルを取り入れたハイブリッドなサイエンスである。歴史を振り返るといわばその時代の臨床医学の要請に応えてきたことがわかる。本講演では、臨床研究や臨床薬理学の歴史を振り返りながらCOVID-19や再生医療等製品の「条件付き承認」で露呈した日本の臨床試験の弱点と今後我々が果たすべき役割を議論したい。

特別講演(シンポジウム)
  • 三島 良直
    セッションID: 43_3-C-SL01-1
    発行日: 2022年
    公開日: 2022/12/26
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    日本医療研究開発機構(AMED)は、「成果を一刻も早く実用化し、患者さんやご家族の元にお届けすること」を目指し、医療分野における基礎から実用化までの一貫した研究開発の推進と成果の実用化や、研究開発が円滑かつ効果的に行われるための環境整備に取り組んできました。現在は、6つのモダリティを軸にした統合プロジェクトにおいて、一貫したマネジメント機能をもって研究課題を推進しています。また、医学・薬学に留まらず幅広い分野を融合した研究開発も常に念頭に置きながら進めています。

    アカデミア発の医薬品開発については、我が国では、当時の薬事法の改正により、2003年から医師主導治験の実施が可能となりました。当初年間20件程度であった医師主導治験の届出数は、臨床研究・治験の実施機関となる臨床研究中核病院や関連規制の整備により、近年では100件を超える状況となっています。こうした中で、AMEDにおいても、日本で生み出された基礎研究の成果を薬事承認に繋げ、革新的な医薬品・医療機器を創出すること等を目指して、基礎研究の成果を治験等に適切に橋渡しするための非臨床試験や、科学性及び倫理性が十分に担保され得る質の高い臨床研究等を推進するとともに、日本の臨床研究や治験の更なる活性化を目的とした研究を推進しています。

    本講演においては、AMEDにおける研究開発推進の全体像や、臨床研究・治験の推進に向けた研究、環境整備等に関する取組についてご紹介します。

  • 岡野 栄之
    セッションID: 43_3-C-SL01-2
    発行日: 2022年
    公開日: 2022/12/26
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    ヒトiPS細胞技術は、疾患モデル化や新薬開発に新たな機会を提供している。特に、神経疾患や精神疾患など、患部細胞や病原部位へのアクセスが制限されている疾患に対しては、その有効性が期待されている。我々は、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、アルツハイマー病、パーキンソン病など、40以上の神経・精神疾患から患者特異的iPS細胞を樹立している。ALSは、上位運動ニューロンや下位運動ニューロンの脱落を特徴とする神経変性疾患であり、約5~10%の家族性と約90%の孤発性ALSからなる。RNA結合性蛋白質をコードするFUSおよびTDP-43遺伝子の変異を有する家族性ALS患者由来のiPS細胞由来運動ニューロンを用いて、FDA承認済み薬剤ライブラリーを用いて、ALSに関連する表現型(神経突起退縮、ストレス顆粒形成、FUS /TDP-43蛋白質の細胞内局在異常、運動ニューロンの細胞死)を抑制する薬剤をスクリーニングした。その結果、ロピニロール塩酸塩(ROPI:既に抗 PD 薬として承認されている D2R アゴニスト)を抗 ALS 薬として同定した。ALS患者由来の神経細胞を用いたROPIの抗ALS作用は、D2R依存的および非依存的なメカニズムによることを明らかにした。In vitroでの解析の結果、ROPIは既存の抗ALS薬(リルゾール、エダラボン)よりも優れていた。孤発性ALS患者のうち、70%がROPI responderであった。 これらの知見に基づき、ALSを対象としたROPIの第I/IIa相試験(ROPALS試験)を開始た。本試験では、安全性と忍容性を主要評価項目とし、治療効果を副次評価項目としている。ROPALS試験の結果、ROPIはALS患者に対して安全かつ有効な薬剤であると結論づけられた。ROPIは1年間の治療期間において、ALSの進行を有意に抑制し、呼吸不全になるまでの期間を延長しました。この臨床試験により、iPS細胞を用いた創薬が新たな創薬スクリーニングツールとして有用であることが示された。ROPALS試験の経験を通して、今後深く研究すべきリバース・トランスレーションにおける多くの課題が明らかになった。

  • 藤堂 具紀
    セッションID: 43_3-C-SL01-3
    発行日: 2022年
    公開日: 2022/12/26
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    ウイルス療法は、がん細胞のみで増えるウイルスを感染させ、ウイルスの直接的な殺細胞作用によりがん細胞を破壊して治癒を図る。実用的ながん治療用ウイルスを得るには、遺伝子工学的にウイルスゲノムを「設計」して、がん細胞ではよく増えても正常細胞では全く増えないウイルスを人工的に造ることが重要である。我々は、単純ヘルペスウイルスI型(HSV-1)を用い、安全に応用できる遺伝子組換えHSV-1の臨床開発を日本で進めている。特に、三重変異を有する第三世代のがん治療用HSV-1(G47Δ)は、がん細胞に限ってウイルスがよく増えるように改良され、抗がん免疫をより強く惹起することから、既存のがん治療用HSV-1に比べて安全性と治療効果が格段に向上した。G47Δはまた、がん幹細胞を効率良く殺す。

     First-in-human試験は、膠芽腫を対象として2009年より5年間実施され、その後第II相試験が医師主導治験として2015年から2020年まで実施された。高い治療成績が得られる一方、G47Δの副作用は限定的であったため、医師主導治験をpivotal studyとして2020年12月に製造販売承認申請がなされ、2021年6月に日本初、また悪性神経膠腫を対象としたものとしては世界初のウイルス療法製品が承認された(条件及び期限付承認)。G47Δは全ての固形がんに同じ機序で同じように有効性を発揮することが非臨床試験で示されており、2013年からは前立腺癌や嗅神経芽細胞腫、2018年からは悪性胸膜中皮腫を対象とした臨床試験も開始されている。今後、可及的速やかに全ての固形がんに適応を拡大することを目指す。

     我々はさらに、G47Δのゲノムの中に任意の遺伝子を組み込んで、付加的な抗がん機能を発揮するがん治療用HSV-1を作製できる。ヒトインターロイキン12発現型がん治療用HSV-1を作製して臨床開発を進めており、悪性黒色腫を対象にした第I/II相医師主導治験が2020年1月から開始された。さまざまな機能付加型がん治療用HSV-1の開発を進めており、更なる発展を目指す。

     ウイルス療法は、効率のよいがんワクチンとして働き、生存期間の延長に加え治癒する可能性を高めることから、普及すればがん医療に革命をもたらすと期待される。

  • 大津 敦
    セッションID: 43_3-C-SL01-4
    発行日: 2022年
    公開日: 2022/12/26
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    わが国の医薬品開発の課題は非臨床試験から早期臨床開発試験基盤の脆弱さであった。当院は2015年より臨床研究中核病院(2021年より橋渡し支援機関認定)として(1)VCとの共同による国内ベンチャー企業育成プログラム:ベンチャー企業への薬事・出口戦略およびVCのマッチングによる資金調達支援、(2)国内外アカデミアシーズの医師主導治験実施基盤構築:センター内外の多数シーズのFIH試験実施と企業導出サポート、(3)産学連携による大規模rTRおよび企業シーズのグローバル開発基盤整備:SCRUM-Japanなど産学連携による最先端ゲノム・マルチオミックス、免疫機能解析を医師主導・企業治験ベースでの附随研究として展開し、次の創薬標的発見、臨床開発迅速化や日本がイニシアチブをとったグローバル開発治験での薬事承認取得など当院主導で実施した医師主導治験は累計50試験を超える。 以上の取り組みにより、新規肺がんドライバー遺伝子の発見(Nature 2021)、HER2大腸がん医師主導治験データでの世界初の薬事承認取得(Nature Med 2021)、わが国発の新規ADC製剤T-DXdのFIH試験(Lancet Oncol 2017)と引き続く胃がん国際治験(NEJM 2021)とグローバル薬事承認取得。アカデミアシーズでもNCIと共同での光免疫療法、京都大学と共同でのiPS細胞によるCAR-NK細胞療法FIH医師主導治験などイノベーティブな治療開発を展開中である。 ゲノム・トランスクリプトーム解析による腫瘍および周囲微小環境(TME)の動態モニタリングなど技術革新は日進月歩であり、ADCや二重特異抗体などの成功で創薬標的スクリーニングが網羅的なゲノム解析から詳細な臨床情報を付加したTMEを含むマルチオミックス解析にシフトしている。SCRUM-Japanではすでに米国先端企業の最新技術によるマルチオミックス解析を世界で初めて導入し、国内および韓国・台湾ベンチャー企業などのシングルセル解析、AIなど最先端の解析技術も加え、世界最先端の創薬・個別化治療開発プラットフォームを構築中である。また、本活動が世界的に評価され、国際がんゲノムコンソーシアム(ICGC-ARGO)からの招請で世界的な創薬を目指したグローバル臨床・マルチオミックスデータベースを当院メンバーが中心的に構築開始している。 わが国から世界に通用するイノベーティブな薬剤開発を進めるための臨床開発・rTR基盤は整いつつあり、今後これらを活用したアカデミアシーズでのグローバル開発も目指している。

教育講演
  • 山野 嘉久
    セッションID: 43_1-C-EL01
    発行日: 2022年
    公開日: 2022/12/26
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    難病は希少疾患が多く、病態解明や創薬の推進が困難であったが、昨今のアンメットニーズの高まりにより創薬活動が活発になってきている。現在、難病領域はまさに創薬研究を推進するための基盤構築が重要な時期にあり、そのためには難病を対象とした患者レジストリの構築によるリアルワールドの臨床情報と生体試料の情報収集基盤構築が有用で、またその基盤を活用した疫学解析やゲノム・オミックス解析等による病態解明と企業連携推進による創薬の促進が強く求められる。

    このような背景より、2017年から日本医療研究開発機構(AMED)の研究事業の一環として難病研究の情報基盤である「難病プラットフォーム(以下、難プラ)」(研究代表:松田文彦)が構築された。難プラは、AMEDあるいは厚生労働省の難病研究班(約300)を対象に、患者レジストリの構築支援を行っている。具体的には、倫理指針や各種法令を遵守した研究実施計画書や同意説明文書のひな型や患者レジストリの運用に必要な各種手順書等のひな型を整備しており、難プラと連携した研究班には無償で提供している。特に企業によるデータの利活用を推進するためには同意書における記載内容が重要であるが、その点も留意して作成された内容となっている。また患者レジストリのデータの質を確保し利活用を推進するためには電子システムを活用したデータの管理と構造化が重要であるため、難プラでは比較的安価で企業での利活用を意識したCDISCに準拠したEDCシステムを整備している。また難プラでは難病横断的な解析を想定した項目(標準項目)や各疾患の臨床試験の主要評価項目となる項目の経時的な収集を推奨しており、各レジストリはこれをもとに収集項目の設定を行う。

    これまでの活動で、指定難病338疾患の約半分をカバーする世界に類を見ない難病情報基盤が構築され、ウェブサイトでは各難病研究班のレジストリ・レポジトリのカタログ情報を公開し(https://www.raddarj.org/)、企業連携の推進を図っている。難プラでは研究班と企業をつなぐ「企業マッチング」にも取り組んでおり、最近では、製造販売後調査や患者リクルートなど、医薬品等の開発における患者レジストリの活用事例も増えてきた。今回は、難プラの活動について概説し、難病領域におけるレジストリ活用の動向について議論したい。

  • 福田 祐介
    セッションID: 43_1-C-EL02
    発行日: 2022年
    公開日: 2022/12/26
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    1.緊急承認制度の創設

    今般の新型コロナウイルス感染症対策として、外国で使用許可等されているワクチンや治療薬について、厚生労働省では特例承認制度や優先的な審査等により、早期の薬事承認に取り組んできた。

    一方、既存の制度では国内企業が世界に先駆けて開発した医薬品には適用できないことや、日本人の臨床データが不十分な場合には、国内治験を追加で実施しなければならないことなどの課題があることから、緊急時において、安全性の確認を前提に、医薬品等の有効性が推定されたときに、条件や期限付の承認を与える迅速な薬事承認の仕組みが必要であり、本年5月に医薬品、医療機器等の品質、有効性及び安全性の確保等に関する法律等の一部を改正する法律(令和4年法律第47号)が施行され、新たに緊急承認制度が創設された。

    緊急承認制度の創設の背景及びその内容等について概説する。

    2.オンライン治験の現状と課題

    昨今の治験においては、データ収集の信頼性を担保しつつ、実地での直接的な人と人との間の接触をなるべく減らす手法を活用することが求められている。諸外国では治験のオンライン化に関する取組みが進められており、治験の効率的な実施に当たり、オンライン技術をいかに取り入れるかは極めて重要な要素となっている。

    DCT(Decentralized Clinical Trial/分散化臨床試験)などとも呼ばれるオンライン治験は、例えば、遠隔地からの治験参加、非来院時データによる有効性・安全性評価、多様なツールと連携するプラットフォームによるデータ収集の効率化等により、関係者に様々なメリットをもたらすことが期待される。

    しかしながら、オンライン治験の普及に向けては、規制面、技術面、運用面で多くの課題・留意点があることから、令和3年度、厚生労働省では、国内外のオンライン技術を用いた治験の実例、オンライン技術を用いた治験実施に関連する各国のガイダンスなどの情報を収集し、オンライン治験の普及に向けた課題・留意点等について整理した。その結果を踏まえ、本年度、オンライン治験を行う際のデータの信頼性確保等に関して治験依頼者等が留意すべき点について、ガイダンスの策定を進めている。

    オンライン治験の現状(海外における普及状況、先進的な事例・技術、国内の規制・ガイダンス等)、オンライン治験の普及に向けた上記の厚生労働省の取組状況等について概説する。

  • 向井 幹夫
    セッションID: 43_2-C-EL03-1
    発行日: 2022年
    公開日: 2022/12/26
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    生活習慣の欧米化や高齢化に伴う疾病構造の変化によりがんに循環器疾患を合併する症例を多く認めるようになった。さらに、分子標的薬や免疫療法などの新しいがん治療の登場で新たな心血管合併症(心毒性)が出現しその頻度が増加していることから、がんと循環器の両者を診療する腫瘍循環器学(Onco-Cardiology)が注目されている。がんの発症予防から始まるがん診療は、がん治療急性期、がん回復・寛解期、そしてがん治療が終了した晩期と続き、各ステージにおける心血管リスクは患者ごとに病態や治療内容により変動することから包括的かつ個別の対応が必要である。そこでの腫瘍循環器医の役割は、心毒性の発症を予め予測し腫瘍循環器ケア(continuum of onco-cardiologic care)を継続的に行うことでがん患者の安全を確保しながらがん治療を続けることを目指すことにある。欧米ではすでにがん診療における心毒性マネジメントに関するガイドラインが整備され、本邦でも日本腫瘍循環器学会により腫瘍循環器診療の標準化が進んでいる。その一方で、がん症例の予後の改善に伴い急増するがんサバイバーに伴う晩期心毒性への対応はがん治療が終了した後数年から10年以上に及ぶことから対応するリソースの不足など多くの問題点を有しており新たな課題となっている。また、subspeciality化が進む医療現場においてニッチな学際領域であったOnco-Cardiologyは、新たな機序のがん治療に伴うがん領域におけるon-targetとしての作用やoff-target的な心毒性の病態と発症機序を基礎的見地から解明することで、従来とは全く異なる発想による知見が明らかとなりつつある。その結果としてOnco-Cardiologyはがんと循環器領域を含め幅広い視野で行う新しい学問として急速に発展しつつある。ここでは、「Onco-Cardiology」を初めて耳にされる方や、実際のがん診療の現場でご活躍の方、さらにがんと循環器に拡がった幅広い基礎医学を専門とされておられる皆様に対し、がん治療の進歩に伴う最新の情報について薬剤性心機能障害(CTRCD)を中心に概説する。

  • 志賀 太郎
    セッションID: 43_2-C-EL03-2
    発行日: 2022年
    公開日: 2022/12/26
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    近年立て続けに報告された,がん関連静脈血栓症(CAVT) に対する低分子ヘパリン(LMWH)と各直接作用型経口抗凝固薬 (DOAC) とを比較した臨床試験,Hokusai VTE Cancer (エドキサバン) 試験,SELECT-D (リバーロキサバン) 試験,そしてCaravaggio (アピキサバン) 試験において,DOACのLMWHに劣らない臨床結果が得られた事から,ここ数年におけるCAVTへのDOACの使用拡大は目覚ましかった.DOACの治療効果,また,内服で外来管理が可能となるその簡便さについて,どの臨床家もそのありがたさを感じてきただろう.さらに,欧米では,CASSINI (リバーロキサバン) 試験とAVERT (アピキサバン) 試験の結果からCAVTに対する一次予防を目的としたDOACを推奨する内容がASCOの2019年ガイドラインで記載され,DOACのこの分野における立ち位置はLMWHを超えた.実際に,これまでLMWHが優先的に記載されてきた各種ガイドラインだが,最新のCHESTガイドラインではLMWHよりもDOACをまずは推奨される内容に記載が変わっている.DOACの安全性について,Hokusai VTE Cancer,SELECT-Dで報告された各DOACによる消化管出血,泌尿器科関連出血への懸念について,Caravaggioにおいてアピキサバンによるそのリスクへの安全性向上の期待がもたれる結果が大きな話題となったが,筆者の個人的見解においては,CAVT治療としていずれのDOACでも消化管出血,泌尿器科関連出血のリスクがあり,特定のDOACでは安全という考えは抱いていない.これら出血リスクについてはDOAC class effectとして理解する事が無難であろうと筆者は考えており,今後もおそらくこれらの内容は変わる事はないであろう.本セッションでは,そして良く話題にあげられる,患者の臨床的背景,特性に応じたCAVTマネジメント,また可能となればトルソー症候群のマネジメントについても,筆者私見を交えてお話をしてみたいと考えている.

  • 國島 広之
    セッションID: 43_2-C-EL04
    発行日: 2022年
    公開日: 2022/12/26
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    現在、私たちヒトの医療ならびに社会では、新型コロナウイルス感染症による未曾有のパンデミックがみられている。2019年末の発生以来、既に全世界で5億人以上が罹患し、600万人以上の死亡が報告されている。推計も含めると世界で最も主要な死因のひとつとなっており、感染症による危機的な状況がいまだ継続している。加えて、近年では、市中感染型MRSA、ESBLs(基質拡張型β-ラクタマーゼ産成菌)やCRE(カルバペネム耐性腸内細菌目細菌)、多剤耐性緑膿菌、主要な抗菌薬関連下痢症であるClostridioides difficile感染症などの、様々な病原微生物による市中や日和見感染症がみられているとともに、これらの病原微生物は伴侶動物を含めた人獣共通感染症として、また環境を介した伝播経路の重要性が指摘されていることから、わが国ではワンへルスを含めた薬剤耐性アクションプランが実施されている。

    このような薬剤耐性菌などの難治性感染症に対しては、抗菌薬の適正使用に加えて様々なアプローチが必要である。従来、わが国では、感染性胃腸炎などにプロバイオティクスが広く投与されていることに加えて、近年では新たに基礎的・臨床的にも新たな知見が生まれている。また、わが国におけるC. difficile感染症診療ガイドラインでは、抗C. difficile薬の他、予防薬としてのプロバイオティクスの活用が明示されており、大きな特徴となっている。これらの複合的・専門的な診療を適切に行うために、現在、医療施設では抗菌薬適正使用支援チーム(Antimicrobial Stewardship Team:AST)が活動を行っており、2022年度の診療報酬改訂では、新型コロナウイルス感染症によるパンデミックを契機として、感染対策向上加算に診療所、医師会、保健所などの行政機関との連携強化が明示され、より一層の地域連携が行われつつある。感染症対策が医療機関だけでなく、社会を含めて行うことの重要性が指摘されるなか、医療と社会が相互に新たな知見を共有するとともに、更に発展することが期待されている。

  • 鈴木 秀典
    セッションID: 43_3-C-EL05
    発行日: 2022年
    公開日: 2022/12/26
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    ドーピングは、スポーツにおいて禁止されている薬物などを用いて、不正な手段で競技力を向上させようとする行為である。医学・薬学研究によって生み出された有効な治療薬が、副作用もかえりみることなく悪用されている。すなわちドーピングはスポーツ界だけでなくパブリックヘルスに関わる医学的・社会的な問題でもある。従って、最新の医科学研究の成果を駆使して違反を抑止・摘発することによって、アスリートの健康およびクリーンなスポーツを守ることが求められている。

    ドーピングを防止するための世界共通のルールとして、世界アンチ・ドーピング規程(以下、世界規程)および付随する8つの国際基準が世界アンチ・ドーピング機構(WADA)によって定められており、加盟する競技団体や各国政府はこれを遵守する責務がある。スポーツで禁止される薬物や方法は、毎年作成される禁止表国際基準に掲載され、これらの禁止物質を検出するために、アスリートの尿・血液検体を用いて分析が行われている。禁止物質がドーピングに不正使用される主な目的は、筋力増強、持久力増強および精神状態のコントロールである。近年、生体の生理機能やその破綻としての疾患病態の理解が分子レベルで進められており、これらの知見に基づいて医薬品開発も急速に進歩している。例えば、腎で産生されるエリスロポエチンは、赤血球の成熟に必須の分子として同定された。その後、遺伝子工学の発展によって種々の遺伝子組み換え体が開発され、腎性貧血治療に大きく貢献しているが、酸素運搬能を増強する目的で持久系スポーツのドーピングに不正使用されている。最近では内因性エリスロポエチン産生を促進するHIF-PH阻害薬も開発され、ドーピングが懸念されている。さらに近年、競技力向上が期待される分子を標的とした遺伝子ドーピングも危惧されている。実際、2021年に開催された東京オリンピック大会でも遺伝子ドーピングの検査が行われた。

    ドーピングに用いられる薬物の多くは医薬品である。前臨床試験段階も含め、不正使用される可能性のある薬物に関して、薬物動態や薬理作用に関わる科学的エビデンスを集積し、正確な情報を発信することによって、臨床薬理学の観点からもアンチ・ドーピング活動および健全なスポーツ環境の整備に貢献することが期待されている。

  • 井上 永介
    セッションID: 43_3-C-EL06
    発行日: 2022年
    公開日: 2022/12/26
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    臨床研究の結果解釈において、仮説検定の結果であるp値を適切に解釈することは重要である。仮説検定の基本を理解せずにp値を計算して解釈すると、「p<0.05」のみに注目して解釈することになり、多くの場合は実際に言えることよりも強い結論をすることになる。この問題の原因は多岐にわたるが、研究計画の重要性を軽視していることはその一因である。研究計画書では「主要評価項目をひとつ定める」「主要評価項目の解析方法を記載する」「研究に登録する人数の根拠を科学的に定める」など求められることがあるが、これらはすべてp値を適切に解釈するために必要なステップである。本教育講演では、仮説検定を基礎から解説し、仮説検証のためのp値と名目p値の解釈方法の違いについて触れ、生物学的同等性試験を例として検定に対する理解を深めていく。

  • 加藤 和人
    セッションID: 43_3-C-EL07
    発行日: 2022年
    公開日: 2022/12/26
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    高齢化の進展や様々な分野でのグローバル化が進む中、医学・医療を取り巻く環境にも大きな変化が生じている。医療・医学の発展のためには、人を対象とする研究が欠かせないが、そのための研究実施の枠組みである倫理指針についても、近年、複数回の見直しと改正がなされてきている。

     令和3年(2021年)には、「人を対象とする医学系研究に関する倫理指針」と「ヒトゲノム・遺伝子解析研究に関する倫理指針」が統合され「人を対象とする生命科学・医学系研究に関する倫理指針」が施行された。多施設共同研究の研究計画は、原則として一つの倫理審査委員会による一括した審査を行うことになったほか、インフォームド・コンセントにおいて電磁的手法を用いることが可能になるなど、医学研究の変化に対応した新しい内容が盛り込まれた。

     一方、医学に限らない社会全体の変化として、情報通信技術の発展やビッグデータの利用がますます進むという状況がある。それを踏まえて、個人情報保護の法制度も近年、大きく変わってきた。令和2年(2020年)には個人情報保護法が改正され、令和3年(2021年)5月には、個人情報を含む関係の法律が大きく改正され、それまでセクターごとに分かれていた3つの法律(個人情報保護法[個情報]、行政機関個人情報保護法[行個報]、独立行政法人等個人情報保護法[独個報])が統合され、さらには地方公共団体の個人情報保護制度についても、全国的に共通のルールを定めることになった。その中で、学術研究に関しては、これまでと異なり、法律で定められたいくつかの規定が適用された上で、一定の例外規定が置かれることになった。結果として、医学研究に携わる際には、研究倫理指針と個人情報保護法による規制の両方を理解しておくことが必要となった。

     研究倫理指針が医学研究の変化に合わせて改正され、個人情報の保護に関する規制が整備されることは、全体としては望ましい動きといえる。その一方で、規制の変化が急速で、かつ、多岐にわたるため、例えば学術研究の例外が適用される機関が研究の実態に沿っていないことが判明するなど、さまざまな混乱が生じているようである。

     本講演では、こうした研究指針および個人情報保護法制の変化とその運用の際の課題などについて、医学研究の現場に参考となることを意識しつつ、お話ししたい。

  • 石井 健
    セッションID: 43_3-C-EL08-1
    発行日: 2022年
    公開日: 2022/12/26
    会議録・要旨集 フリー

    コロナ禍で起きたワクチン開発研究の破壊的イノベーションは1年間に同じ抗原に対するワクチン開発が世界で144種類も治験に突入するというカンブリア的進化を遂げた。結果がんワクチンとして開発が進んでいたmRNAワクチンが他のすべての既存ワクチン開発を差し置いて圧倒的な速度と有効率で上市され、市場を席捲した。

    ワクチンのサイエンスはコロナ禍以前は注目度の低い分野だったが、パンデミックで一変し、その波及効果は予想をはるかに超え分子(学術)から倫理(社会との接点)まで広くいきわたった。いまや感染症やワクチンを軽視しがちだった基礎生物学、医学研究、臨床研究、社会科学分野にも新しい潮流が生まれてきており、これまでになかったレベルで異分野融合が進み、次なる破壊的イノベーションが進んでいる。一方、ワクチン忌避といった難題は以前課題であり、急がば回れの精神で、安全で安心なワクチンを開発し、世界全体が健康になるべくユニバーサルヘルスカバレッジという言葉を具現化することが我々が目指すべき方向ではないかと考えている。

  • 長袋 洋, 田中 晃, 國枝 香南子, 東 利則, 上村 尚人
    セッションID: 43_3-C-EL08-2
    発行日: 2022年
    公開日: 2022/12/26
    会議録・要旨集 フリー

    欧米では、創薬における分業が明確に成立している。すなわち、バイオテックと呼ばれる中小規模の創薬ベンチャー企業が、よりリスクの高い基礎研究から早期臨床開発までを、製薬企業が後期の臨床開発とマーケティングをそれぞれ担っている。すでに過去10年以上にわたってFDAで承認された新薬の半数以上は創薬ベンチャー由来である。実際、新型コロナ感染症のワクチンをいち早く実用化したのは、ビオンテックとモデルナのどちらも創薬ベンチャーであった。一方、日本で承認された新薬のうち、国内創薬ベンチャー由来のものは、2016年度から2020年度の5年間でわずかに3品目(197品目中)のみであった。また、2010年度に日本で承認された新薬(新有効成分、39品目)の国内製薬企業の自社創製品の割合は23%(9品目)であったのに対して、2020年度のそれは9%(44品目中4品目)と低下していた。一方、国外創薬ベンチャー由来の新薬は、2010年度の15%に対して2020年度は36%に増加した。これらの数値は端的に日本国内の創薬力の低下を示唆している。

    我々は、2018年、ARTham Therapeutics(ARTham)を創業した。ドラッグリパーパシング仮説の設定、製薬企業からの化合物の導入、ターゲットプロダクトプロファイルに基づく研究開発計画の策定、必要な非臨床試験の実施、新規の小児用製剤開発、第I相試験におけるバイオマーカープランやモデリング&シミュレーションによる臨床用量設定、自然歴取得のための前向き観察研究、遺伝子変異調査のための臨床研究、国内外専門医との協業によるプロトコール作成と第II相試験の実施、グローバル開発のためのFDAとの相談、後期開発のための製薬会社への引継ぎ。これらは全てARThamが、創業以来4年あまりで行った新規PI3K阻害薬ART-001の小児から発症する希少疾病、低流速型脈管奇形を対象とした早期臨床開発である。ARThamが、アカデミアや関係各社とともに展開したバーチャルR&Dモデルにより効率的に研究開発を進めた結果であり、このプロセスを紹介する。国内創薬ベンチャーの生産性向上へ向けての話題としたい。

  • 土井 雅津代
    セッションID: 43_3-C-EL08-3
    発行日: 2022年
    公開日: 2022/12/26
    会議録・要旨集 フリー

    日本の国民病とされるスギ花粉症への治療は,未だ薬物療法が主流であり,アレルギー症状に対する対症療法でしかない.一方,アレルギー免疫療法は,アレルギー疾患の自然経過を変え得る,症状の治癒あるいは長期寛解が期待される唯一の治療法とされている.本邦では,舌下免疫療法(Sublingual Immunotherapy, SLIT)として,2015年にダニ舌下錠(ミティキュア®),2018年にスギ花粉舌下錠(シダキュア®)が承認された。また,世界に先駆け,2019年にdual SLITの安全性を示したことで,舌下錠の併用が支持される環境となった.現在、12歳未満においてSLITが可能なのは本邦だけである.本講演では,Ⅰ型アレルギーに対する治癒を目指した免疫療法剤の開発について、自らの経験を踏まえて事例を紹介したい。加えて,スギ花粉症に対するSLIT錠3年間の有効性(long-term efficacy),その後,休薬した2年間における疾患修飾効果(disease's modifying effect)について解説する.最後に,さらに期待されるであろう「アレルギー免疫療法の早期介入」の観点から,今後の展望を示したい.

    参考文献

    1)Biol Pharm Bull. 2020;43(1):41-48.

    2)J Allergy Clin Immunol Pract. 2019 Apr;7(4):1287-1297.e8.

    3)Allergol Int . 2020 Jan;69(1):104-110.

    4)Int Arch Allergy Immunol. 2017;174(1):26-34.

    5)J Allergy Clin Immunol Pract. 2021 Jul 29;S2213-2198(21)00825-4

  • 松山 琴音
    セッションID: 43_3-C-EL09-1
    発行日: 2022年
    公開日: 2022/12/26
    会議録・要旨集 フリー

    治験におけるPatient Public Involvement、すなわち患者市民参画は昨今よく聞かれるようになってきたものの、患者家族の当事者の方々との対話はなかなか双方向に弾む状況にない。このため、折角患者市民参画の活動を行っても、企業側あるいは医療機関側からの一方向の発信のみになったり、あるいは患者家族と企業、医療従事者との情報の非対称性や治験に関する知識などが障壁となって、対話にまで至らないことが多々あった。治験アンバサダーの活動はこれらの障壁を取り除くべく、能動的学習の取り組みがなされており、治験アンバサダーに期待されるものを要点としてまとめると、i)医薬品開発や治験に関する十分かつ最新の知識、ii)医薬品開発や治験のステークホルダーと建設的,発展的なコミュニケーション能力、iii)患者代表者としての患者組織の不特定の人々へ効果的な情報や知識の伝達iv)以上の側面をさらに向上させるためのスキルの4点に集約することができると考えられる。今後、治験アンバサダーの活動を持続可能なものにするために、患者・市民との社会共創の「場」を確保し、社会システムとしての一端を担えるようにすること、そしてこれらの活動の普及を図ることは重要である。治験アンバサダープロジェクトにおいては、知識伝達に向けたEUPATIプログラムトレーニング、ハンズオントレーニング、振り返りのワークショップにより、能動的な学びを深め、参加者が患者家族に向けた支援や発信ができるような取り組みを本年度行っている。よって、本講演においては、治験アンバサダーとしての活動を通じ、これらの患者市民参画が社会に浸透していき、患者家族のエンパワーメントを強化するにはどのようにするべきか、そして我々治験に関わる様々なステークホルダーを巻き込んだ社会システム化を行っていくにはどうしたら良いかにスポットを当て、事例を通じて将来展望を考察する。

  • 八木 伸高
    セッションID: 43_3-C-EL09-2
    発行日: 2022年
    公開日: 2022/12/26
    会議録・要旨集 フリー

    昨今、国内外の医薬品開発の現場では、患者・市民参画(Patient and Public Involvement、 PPI)が注目され、患者の意見を取り入れる活動が活発に行われている。PPIの機運の高まりを背景に、患者・市民の医薬品開発に対する理解を促す教育の場や、患者・市民参画の事例や経験を有効活用し患者の代表性をさらに高める仕組みの重要性が増している。患者の意見を医薬品開発に取り入れる活動には患者の医薬品開発への正しい理解が必要であり、医薬品開発への患者参画を加速するためには製薬企業と患者との相互理解を深めることが重要である。

    患者の治験への不安や恐れの克服のため、オーストリアのベーリンガーインゲルハイム(BI)社は、2020年、治験に対する正しい知識を得るための社会共創活動として、患者団体と共同でClinical Trial Ambassador(治験アンバサダー)プログラムを開始した。EUPATIとも連携し、Knowledge Is Powerというスローガンのもと、 治験におけるPatient Centricity育み、治験環境を改善し、新しい治療法をより早く患者さんに届けることを目的としている。

    2021年、このオーストリアにおける経験を基に、日本における医薬品開発の環境に合ったプログラムへの改良を始めた。複数の患者団体と意見交換、ワークショップを重ねた結果、オーストリア(海外)と日本の文化の違いを考慮すべきであること、公益性を持たせるべきであること、現状の日本の課題に基づく解決策を設定することの必要性が確認された。

    本講演では、日本において治験アンバサダープログラムが実装に至った背景を解説するとともに、「なぜ、治験アンバサダーが必要なのか?」への答えとして、日本における治験アンバサダーの役割への期待について述べる。 プログラムの改良における議論の成果として、日本において治験アンバサダーが今できると考えられること、将来的に達成したい・挑戦したいこと、また、治験アンバサダーの活動を行うために必要な知識、ネットワーク、スキルについても整理する。

  • 河西 勇太, 松山 琴音, 八木 信高
    セッションID: 43_3-C-EL09-3
    発行日: 2022年
    公開日: 2022/12/26
    会議録・要旨集 フリー

    2021年に,日本ベーリンガーインゲルハイム社主導で,日本の患者団体から治験の現状の課題等について聴取した意見を基に,アカデミア,患者団体,複数の製薬会社,SMOと協働で治験に関する患者トレーニングを行う活動「治験アンバサダープロジェクト」を開始した。今年度の取り組みとしては,トレーニングコンテンツの構築段階であることや,多様なステークホルダーが関わる試みであることから,試行的な取り組みとして小規模で開始した。トレーニングの実施においては, 以下の4つのステップ「1.日本で複数の患者団体に本プロジェクトへの協力を依頼し,本プロジェクトに関するオリエンテーションを実施,2.医薬品開発,治験に関するクラスルーム型トレーニングの実施,3.治験情報へのアクセス方法や調べ方に関するトレーニング(ハンズオントレーニング)の実施,4.治験アンバサダー活動の振り返りのワークショップの実施」の段階を踏み,トレーニングを行った。また,トレーニング内容は,その公共性・公平性を高める観点から,EUにおいて医薬品の研究開発等に関して患者等に教育活動を行う団体であるEUPATI(European Patients' Academy on Therapeutic Innovation)が作成したトレーニング資料を日本語に翻訳した資料を基に,日本固有の情報や国内の文化的背景等も踏まえながら適宜改訂を行ってトレーニングの資料とした。本トレーニングを様々なステークホルダーが協働して進める中で,トレーニング資料のローカライズ,トレーニング受講者の募集方法,国内の治験情報検索における課題,トレーニング受講者との適切な関係性など,様々な運営上の課題点も浮かんできた。本教育講演では,今年度のトレーニングの実施内容や工夫した点を紹介すると共に,運営上の課題点についても取り上げ,治験に係る患者トレーニングの在り方について議論を深めたい。

  • 福田 恵一
    セッションID: 43_4-C-EL10
    発行日: 2022年
    公開日: 2022/12/26
    会議録・要旨集 フリー

    心筋細胞は胎生期には細胞分裂するが、出生後には分裂しないため細胞のサイズを肥大させることで成人の心臓へと成長する。このため、心筋梗塞、心筋炎、サルコイドーシス等により心筋細胞が一定数以上壊死・脱落すると心不全に陥る。種々の方法で人工的に既存の心筋細胞を分裂させたり、種々の幹細胞を直接心筋中に移植する方法も試みられたが、いずれも心筋収縮力を劇的に改善させるには至っていない。我々はこれまで科学的な取り組みにより、末梢血T細胞からiPS細胞を安全・効率的に作出する方法、iPS細胞から心室特異的心筋を作出する方法、分化誘導した細胞群からiPS細胞やその他の細胞を除去し完全に心筋細胞のみに純化精製する技術、心筋細胞を大量に製造する技術、移植した心筋細胞を効率的に心筋に生着させる技術、細胞移植に適したデバイスの開発等を行ってきた。また、免疫不全マウス・ラット、ブタ、サルを用いた前臨床試験(造腫瘍、催不整脈性等)を精力的に進め、安全性、有効性の確認を行った。これらの技術を基に、京大CiRAが作出したHLA haplotype homo iPS細胞を用いて、純度99%以上のヒト再生心室筋特異的心筋細胞(未分化iPS細胞検出感度以下)を作出することが可能となり、免疫不全マウスに移植した再生心筋は腫瘍形成することなく、1年以上自動拍動を持続することを確認した。臨床応用の第1段階としては、HLA最頻度のiPS細胞から作出した心筋細胞を拡張型心筋症へ移植する臨床研究を本年度に実施する予定である。第2段階としては虚血性心疾患に伴う心不全への臨床治験を近々に開始予定である。さらに近未来には、第3段階としてHLAを欠損させたiPS細胞を用いた臨床応用、第4段階には患者本人のリンパ球から作出したiPS細胞を用いて拒絶反応のない再生心筋細胞を作出し、心不全の個別化医療への道を切り拓いて行きたいと考えている。人類待望の心室筋補填による難治性重症心不全に対する治療法の道が今開かれることを祈念している。

  • 田代 志門
    セッションID: 43_4-C-EL11
    発行日: 2022年
    公開日: 2022/12/26
    会議録・要旨集 フリー

    「インフォームド・コンセント」という概念が日本に輸入されてからすでに40年以上が経ち、この間、様々な課題を抱えつつも医療現場において一定の定着を見ている。特に臨床研究・治験においては、一般の医療現場より先にインフォームド・コンセント概念が導入された経緯があり、その重要性は強く意識されてきた。

     その一方で、現在の臨床研究・治験におけるインフォームド・コンセント概念は必ずしもすっきりとしたものにはなっていない。というのも、様々な場面で古典的なインフォームド・コンセント概念の限界が強く認識されるようになるとともに、現実の臨床研究・治験においても多様な「同意」のあり方が出現しているからである。例えば、e-consentの導入やバイオバンクやデータベースにおける広範同意(broad consent)、さらには診療情報の利活用におけるオプトアウトもその一つである。さらに国際的には、説明項目の増大による説明文書の長文化問題が批判的に検討されるとともに、リスクの低い臨床試験(いわゆるpragmatic clinical trials)への同意要件の緩和の可能性も議論されている。これは言い換えれば、リスクの高い臨床試験を念頭に置いて作られた当初のインフォームド・コンセントのモデルだけでは立ち行かない状況になっていることを示している。

     そこで、本講演ではこうした動向を整理しつつ、古典的なインフォームド・コンセント概念の再構築を試みる。その際、具体的には日本の「人を対象とする生命科学・医学系研究に関する倫理指針」の同意手続に関する規定を取り上げる。現在、指針の定める同意手続きは極めて複雑なものになっており、研究者が理解できるレベルをはるかに超えている。この背景には指針が多様な研究をカバーしてきたことあるが、それだけではない。本講演では指針の同意手続の現状と課題を整理することを通じて、今後私たちがどのように多様な「同意」のあり方と向き合うべきかを考える一助としたい。

  • 藤谷 茂樹, 一原 直昭, 斎藤 浩輝
    セッションID: 43_4-C-EL12
    発行日: 2022年
    公開日: 2022/12/26
    会議録・要旨集 フリー

    REMAP-CAP研究は、2016年にWHOのendorsementを受け、国際研究として設立された。REMAP-CAPは、Randomized、Embedding、Multifactorial、Adaptive、Platformの略語である。REMAP-CAP Japanは、2020年、2021年にAMEDより研究費を受託し、基盤構築を行うことができた。非治験臨床研究では、4つのドメイン(RCTs)に参加をした。7月現在で、全ドメインでの症例登録数は120例を超えるまでに至った。医師主導治験では、製薬会社が資金提供をしていただき、医師主導治験を経験した。この試験は、中等症COVID-19患者に、Toll-like receptor 4阻害薬 vs. placeboの二重盲検ランダム化試験であるが、米国では、Toll-like receptor 4阻害薬 vs. apremilast vs. placeboが原型であり、日本とapremilastが追加されているかどうかが大きく異なった。米国は米国規制当局、日本は日本の規制当局に合わせた報告をしつつも、日本からは、米国の規制当局へSUSARを報告する義務が生じた。この試験内容の違いが、EDCを作成するのに、同一な研究ではないということで、全く新たなEDCを作成せざるを得ず、交渉に半年も費やした。Toll-like receptor 4 阻害薬は、免疫調整薬であり、この研究の最中も、免疫調整薬のエビデンスが続々と創出されたこと、COVID-19症例が激減したことにより、研究継続が困難な状況となり、この研究は日本から約20症例(目標症例数は136例)で研究が中止となった。更に、重症COVID-19、重症インフルエンザ、および重症市中肺炎における肺血管内皮作動薬療法の開発に向けた国際治験をAMEDに応募した。残念ながら、本邦においてはCOVID-19で重症化する症例が減少してきており、試験デザインが、ヘテロな患者群をアダプティブデザインで行うもので、実用化に向けた調整がPMDAと不可欠とのフィードバックをいただき不採択となった。この2年半で、臨床業務をしながら、国内での多施設DBRCTも手掛けたことは今後の臨床研究をする上で多くの経験や教訓を得ることができたので、多くの方と我々の経験を共有したい。

シンポジウム
  • Musante Cynthia J.
    セッションID: 43_1-C-S01-1
    発行日: 2022年
    公開日: 2022/12/26
    会議録・要旨集 フリー

    The mission of the International Society of Pharmacometrics (ISoP) is the promotion and advancement of the discipline of pharmacometrics, throughIntegration, Innovation, and Impact: quantitative integration of multisource data and knowledge of pharmacological, clinical, biomedical, biological, engineering, statistical, and mathematical concepts, resulting in continuous methodological and technological innovation enhancing scientific understanding and knowledge, which in turn has an impact on the discovery, research, development, approval, and utilization of new vaccines and therapies.

    Consistent with this mission, ISoP:

    Serves as the organizing sponsor for the American Conference on Pharmacometrics (ACoP, our society's annual scientific meeting) and co-sponsors other national and international pharmacometrics conferences and workshops

    · Offers a central organization for the integration of national and international pharmacometrics communities, initiatives, consortia, and educational activities

    · Actively partners with other scientific and medical disciplines and organizations

    · Provides resources, mentoring, leadership opportunities, and educational services to its members

    An initial focus of ISoP's Five-Year Strategic Plan is to maintain current international outreach efforts and to identify opportunities for expanding outreach beyond the United States and Europe. Future efforts will be focused on increasing the benefits of ISoP membership to prospective international members; for example, providing support for local meetings and training events, and partnering with other international organizations to co-sponsor conferences and symposia. In this talk, I will highlight ISoP's current and planned initiatives towards fulfilling these objectives, with a special focus on activities in Asia.

  • Musante Cynthia J.
    セッションID: 43_1-C-S01-2
    発行日: 2022年
    公開日: 2022/12/26
    会議録・要旨集 フリー

    A quantitative systems pharmacology (QSP) model of the pathogenesis and treatment of SARS-CoV-2 infection can inform and accelerate the development of novel medicines to treat COVID-19. Simulations of clinical trials allow in silico exploration of the uncertainties of clinical trial design and can rapidly inform protocol decisions. To this end, I will discuss the development of a QSP model of COVID-19 that was used to inform and accelerate the clinical development of nirmatrelvir, a novel SARS-CoV-2 protease inhibitor.

  • 中村 己貴子
    セッションID: 43_1-C-S01-3
    発行日: 2022年
    公開日: 2022/12/26
    会議録・要旨集 フリー

    ファーマコメトリクスの重要性や利活用について、国内でも製薬企業やアカデミア、さらには規制当局も含めて活発な議論が進んでいるのは周知されてきているところである。製薬企業では医薬品開発の中でModel-Informed Drug Development(MIDD)のアプローチが浸透してきている一方で、その手法は多様化してきている。なかでも臨床試験の結果を用いてモデル構築を行う経験的なモデルを用いた臨床開発の推進はすでに多くの実績がある。それに対して医薬品開発早期の臨床試験の情報が得られていない、もしくは限られている中で多岐にわたる目的に答えられるModeling & Simulation(M&S)が求められてきており、この手法としてQuantitative systems pharmacology(QSP)モデルなどが挙げられる。

    M&Sを医薬品開発の中で使用する際、目的を明確にした上でモデルを使用することに対するリスク評価を行い、そのリスクに応じたモデルの信頼性基準を設けることが重要である。開発の早期と後期ではそれぞれ解決すべき問題が異なるため意思決定にモデルを用いる際のリスクも必然的に異なってくる。特に開発後期では承認申請に関わることから、高い信頼性が必要とされることが多い。このような背景から開発後期ではファーマコメトリクスを用いたM&Sが使用され、臨床試験の結果に基づいたモデル構築及びモデルの妥当性評価が行われている。

    一方で開発早期においてはメカニズムの理解、標準治療との差別化、患者の選択などが求められ、生理学的な知見を基に病態を模擬できるQSPモデルが有用とされている。モデルのアウトプットとしては臨床における有効性が求められる傾向にある。しかし、臨床のエンドポイントまで生理学的に説明することが難しい疾患、特に、病変部位が組織にあり血液マーカーだけでは病態を説明できない疾患ではエンドポイントの予測に対するモデルの不確かさが大きくなる。このような疾患に対してQSPモデルの予測精度向上が期待されており、今後の研究の進展が待たれている。

    本演題では、臨床薬理の立場から医薬品開発においてQSPモデルとファーマコメトリクスが必要とされる場面について述べるとともに、従来では用いられなかった情報を組み込むことによる、モデリングの新たな展望についても述べたい。

  • 三邉 武彦
    セッションID: 43_1-C-S01-4
    発行日: 2022年
    公開日: 2022/12/26
    会議録・要旨集 フリー

    ファーマコメトリクス(pharmacometrics)とは、直訳すると【薬】の【計量学】を意味する言葉である。この言葉の意味が経年的に少しずつ変化してきており、統一的な定義はないものの、現在では数理統計学的に解析し、評価し、さらに予測をするというのが産官学での共通の理解であると考える。ファーマコメトリクスは、主に医薬品開発・承認審査における意思決定の場面で活用されてきているものの、日本国内の臨床現場での医療においては、therapeutic drug monitoring(TDM) を活用した個別化医療がその中心である。一部のアカデミアでは、Modeling and Simulationの研究が行われているが、臨床現場との連携が不十分である。TDMを行いづらい小児科領域や特殊疾患領域などでは、今後ファーマコメトリクスが医療に貢献できる可能性は高いと考える。そのためには、本分野の人材育成や企業との交流が必要であり、数理モデルを理解している側も医療現場でのニーズを探る必要がある。本シンポジウムでは、特に日本におけるファーマコメトリクスの現状を踏まえ、課題解決に向けた期待について、アカデミアの立場からお話しさせていただく。

  • 藤田 朋恵
    セッションID: 43_1-C-S02-1
    発行日: 2022年
    公開日: 2022/12/26
    会議録・要旨集 フリー

    2年前の本学会での同様の企画シンポジウムにおいて「使命と思う臨床薬理教育」のテーマで発表の機会をいただいた。再度お声がけをいただき有り難く思う。本企画の趣旨は、これからの時代、女性医師が医師のキャリアプランを立て、形成していくために、臨床薬理学の専門家としてのあり方を学ぶ場合に、ロールモデルとして臨床薬理学を専門としている女性医師個々の歩みを述べてもらう、ことであると思う。しかし、発表者自身は残念ながら臨床薬理学のキャリアを形成したロールモデルであると言えない。そのキャリア形成の途上にあるというのが正しいかもしれない。そこで、サブテーマに、良い土に蒔かれる人になり,百倍の実を結ぼう!を加えた。この意味は、私たちは良い土になり、臨床薬理学の知識という蒔かれた種から、良い薬または良い薬物治療を見出し、発展させることによって、多くの患者さんを救える、という思いを込めている。本発表では、キャリア形成の途上を歩んでいる立場から、臨床薬理学の教育と研究における、発表者の過去、現在、未来の歩みについて述べる。

    まず過去の歩みは、内科研修を経て、大学院で胃粘膜防御薬の効果と作用機序に関する生化学・薬理学の基礎研究を行い、その後薬理学教室に臨床薬理試験部の兼務として採用された。臨床薬理の草分け的存在の先生の下で、健康成人対象の第I相試験や臨床薬理試験を分担医師として担当した。採用の翌年、新GCPが施行され、試験数は徐々に増えた。臨床薬理学会の海外研修員として米国に1年半留学し、帰国後は責任医師の役割を与えられ、臨床薬理を面白いと思うようになった。次に現在の歩みは、薬理学に軸足を置き、教育では学生、大学院生に、新GCPの三本柱である被験者の倫理、試験の科学性、データの信頼性について教えている。研究では大学院生に、動物の苦痛を最小化する、薬の用量はヒトと乖離しない、薬の効果は対照と比較する、実験は再現性がある、ことを実践してもらっている。未来の歩みは、臨床薬理を担う教員を育成する、現在取り組んでいる創薬の基礎研究を臨床研究に橋渡しすることである。本発表を聴いてくださった皆さんが、臨床薬理学に親しみをもち、女性医師のキャリア形成の選択肢として考えていただけたら幸いである。

  • 麻生 雅子
    セッションID: 43_1-C-S02-2
    発行日: 2022年
    公開日: 2022/12/26
    会議録・要旨集 フリー

    現在の職場では研修医から中堅どころ、シニアドクターと様々な年代の方と働いています。経験してきたことも、現在おかれている状況も違う人達です。子育て真っ最中の女医さんや研修医と話していると、自分が10年前、20年前にぶつかっていた壁がいまだに存在し、若い人達が悩んでいることを感じます。女性のキャリア形成は医師だけでなく日本の国全体で問題視されとりくまれています。1999年の「男女共同参画基本法」の施行から20年以上がたちました。変化したこともたくさんあると思いますがまだ残された問題もあるようです。また最近では日本の女性管理職の少なさがいろいろ議論されています。産休や育児休暇をとりながら働いてきた人が"管理職"の前でしり込みするのはなぜでしょうか。私の個人的な経験になりますが、大学を卒業後最初に入局したのは小児科でした。しかし、3人の子供の育児に追われどのように働くべきか悩んでいたところ、臨床薬理の仕事がやってきました。私が関わった臨床薬理の仕事は主に治験の仕事になりますが、育児との両立がしやすい職場でした。これは治験の仕事は予定がたち、急変がおきることが少ないこともありますが、周囲の方の理解、子育て中の人、様々な事情をもつ人が過ごしやすい職場をつくろう、という意識の高い方が多かったこともあると思います。仕事と家庭の両立を目指し、悪戦苦闘してきた過去、少し落ち着いてきた現在をお話しながら、明るい未来を想像していただけるようなお話ができたらと思います。

  • 曳野 圭子
    セッションID: 43_1-C-S02-3
    発行日: 2022年
    公開日: 2022/12/26
    会議録・要旨集 フリー

    演者が臨床薬理学に従事するのは、比較的長い小児科臨床経験を経てからである。日本小児科専門医取得後、研修体制がより整っていたアメリカでの臨床トレーニングを受ける中で、シカゴ大学附属小児病院小児集中治療部フェローでの経験が契機となった。日本よりはるかに使用を躊躇わない臨床現場でオピオイドなどの鎮痛剤・鎮静剤を使用する中で、人種のるつぼであるアメリカで患者間の著しい薬剤反応の個人差を目の当たりにしながら、進んでいるはずのアメリカにおいてさえ、その対処のための科学的エビデンスに基づいたシステマティックなアプローチはまだ存在しないことを知った。その時偶然、成人を対象とするシカゴ大学医療センターでは世界に先駆け、個々人のファーマコゲノミクス情報を臨床に応用するトランスレーショナル研究が行われていることを知り、その研究グループに加わらせていただくこととなり、その間、基礎となる臨床薬理学も体系的に学ぶ臨床薬理のフェローシップも修了し、アメリカ臨床薬理専門医資格の取得に繋がった。修了後の次のステップの選択には、トランスレーショナル研究をしている際に痛感した、臨床応用の前の基礎研究レベルでのファーマコゲノミクスのエビデンスの不足部分を自分でも研究していきたいとの気持ちから、現在の研究所のポジションを紹介され、今に至る。そう振り返ってみれば、私の場合、最初から戦略的に、自身のキャリア形成や女性医師としてのアイデンティティを主眼に置いた選択は一切しておらず、常にその時々に必要性を感じ、したいと思った選択をした結果が現在であるようだ。真の多様性を受容することがゴールであれば、キャリア形成における万人に共通の必須条件は存在しないと考えるが、この純粋な個人的興味と社会的ニーズが合った一連の経験が良い1例となり得るかどうかは、結果的に将来より良い患者治療に繋がっているかどうかに尽きると思うため、現時点ではまだその道半ば、である。

  • 角 栄里子
    セッションID: 43_1-C-S02-4
    発行日: 2022年
    公開日: 2022/12/26
    会議録・要旨集 フリー

    臨床開発というキャリアは、変化する状況の中で新しいものを創造する取り組みであるという点において、大変やりがいのある仕事である。診療がいわばガイドラインに従い業務を行う仕事であり、開発は新しい選択肢とガイドラインの創出に貢献するものである。講演者はアカデミアと企業で臨床開発の経験があるが、両者の違いは診療への従事(専任)、グローバル化との関わりとフレキシブルな予算の有無と感じる。目指すゴールは本質的に同一であり、開発に関連して実施する内容も共通している。自身のライフスタイルや居住地に基づいてキャリアを選択することになるが、ポジションは地域的に偏在している点は注意が必要である。女性医師が臨床開発の部門でキャリアを伸ばしていくためには、日々のto doに埋もれてしまわないように、自身の目標を設定する必要を痛感する。また、周囲への心遣いや、企業であれば英語力があるとよいと思う。そしてしぶとく仕事を継続し、時間はかかるかもしれないが専門性を身につけ、充実したキャリアを進んでいただきたい。

  • 福田 敬
    セッションID: 43_1-C-S03-1
    発行日: 2022年
    公開日: 2022/12/26
    会議録・要旨集 フリー

    日本の国民医療費は40兆円を超え、今後も増加が予測されている。国民医療費が増加する理由の1つが医療技術の進歩である。毎年、新規の医薬品や医療技術等が開発され、それによって生存年数が延長したり、症状が改善したりといった多くのメリットがもたらされている。一方で、それらの技術の一部には高額なものも含まれる。国民皆保険制度は健康保険料と税金を主な財源としており、財政負担には限度がある。そのため、効率的な医療提供が求められている。医薬品等の効率性を検討する方法として、費用対効果の評価とその応用がある。費用対効果の評価においては、比較対照となる技術の設定が必要である。新規の医薬品であれば、従来から用いられている医薬品と比べて追加的な効果があるか、また追加的な費用がかかるかを検討する。追加的な効果については、一般に有効性や安全性の観点から、臨床試験の成績などをもとに判断する。追加的な効果がありかつ費用が削減になれば、これは効率性に優れると簡単に判断できる。しかし問題は、従来のものと比べて追加的な効果はあるものの費用も多くかかるという場合である。この場合には増分費用効果比(Incremental Cost Effectiveness Ratio: ICER)を算出して検討することとなる。この指標は費用の増分を効果の増分で割り算するもので、従来の医薬品を新規の医薬品に置き換えた場合に、追加的に1単位多くの効果を得るためにいくらかかるかを表す。費用を算出する場合には該当する医薬品の費用だけでなく、関連して発生する費用、例えば診察や検査の費用、さらにその医薬品による治療によって将来削減するあるいは増加すると考えられる費用なども考慮する。また、効果の指標は疾患や治療法に応じて適切なものを選択することになるが、制度への応用などのために近年多く用いられているものが質調整生存年(Quality Adjusted Life Year: QALY)である。QALYは生存年数にQOL(Quality of Life)の値を掛けて得られる指標であり、QOLの値は0を死亡、1を完全な健康とする尺度で表される。生存年数とQOLの両方を考慮することにより、様々な疾患に用いることができる。日本でも医薬品・医療機器の一部について費用対効果の評価を行い、保険償還価格の調整をする制度が2019年度から実施されている。

  • 田中 榮一
    セッションID: 43_1-C-S03-2
    発行日: 2022年
    公開日: 2022/12/26
    会議録・要旨集 フリー

    近年の生物学的製剤導入に伴い、関節リウマチ(RA)の治療戦略は大きく進歩した。一方で、医療費の高騰が懸念され,RA患者のみならず社会的にも大きな負担となっている。また、慢性疾患であるRAでは、直接費用のみならず、間接費用による負担も大きな問題となる。今回、updateされたRA診療ガイドライン2020のなかでも、別章として「関節リウマチ治療における医療経済評価」が取り入れられた。その中で「医療費の分類」、「日本におけるRA医療費の現状」、「RA治療における高額な薬剤の医療経済的検討(費用対効果)の重要性」、「RA治療における医療経済的検討に関するエビデンス」、「RA治療における間接費用に関するエビデンス」、「RAにおけるバイオ後続品(バイオシミラー)について」をそれぞれ解説した。

    当センターで施行中のIORRAコホートを用いた検討でも、RA患者の経済的負担額は年々増加傾向にあること、RAに関わる直接費用かつ間接費用は機能障害進行やQOL低下に伴い増大することが明らかとなった。すなわちRAを発症早期から積極的にコントロールをすることにより、身体機能障害進行を抑制できれば、生涯の医療費が軽減する可能性が示唆された。また、使用する薬剤の臨床的効果と経済的効率の両面を評価し、薬剤費用に見合った価値があるかどうか分析する学問がフェーマコエコノミクス(薬剤経済学)である。我々はRA治療における生物学的製剤の費用対効果の分析も行い、日本人RA 患者において、生物学的製剤を使用することは医療経済学的に、長期的には妥当であることが示された。生物学的製剤は高額であるが、必要なRA患者に適切に使用することにより、QOLが長期に維持され、就労を含めた社会生活を困難なく送ることができれば、社会的な視点からも有用であるという可能性が示唆された。さらに、バイオシミラーの開発・普及はRA医療費に良い影響を及ぼす可能性がある。

    今回のシンポジウムでは、ガイドラインの作成に携わった立場から、IORRAデータを含めた国内外のエビデンスなどを用いてRA治療における医療経済評価について解説していきたい。

  • 井上 幸恵
    セッションID: 43_1-C-S03-3
    発行日: 2022年
    公開日: 2022/12/26
    会議録・要旨集 フリー

    2019年4月に費用対効果評価の医療制度への活用が正式導入されたことをうけ、製薬・医療機器企業をはじめ医療現場でも費用対効果評価の関心は高まっている。その一方で、費用対効果評価の考え方は臨床試験をはじめ、従来親しんできた臨床エビデンスに関するものと大きく異なる。費用対効果評価とは、医療技術(医薬品、医療機器、および医療者等の技術)の有用性およびそれに関連する費用を定量化し、その医療技術が価値に見合った価格(value for money)かどうかを評価することである。これは、医療資源は元来有限であるため、効率的に活用し、多くの患者へのよりよい医療の提供を目指すべきという考えに基づくものである。費用対効果評価と並んで「医療技術評価(health technology assessment, HTA)」という表現もよく聞かれるが、こちらは「医療技術のその国の臨床現場への導入可能性を検討すること」であり、医療技術の品質、安全性、効能・効果、そして経済性(費用対効果)の4つの項目に関する包括的な評価を意味し、本来は費用対効果評価よりも広い範囲を定義する。HTAにおける、品質、安全性、効能・効果の評価では、その医療技術が使う価値、導入する価値があるかが評価され、経済性(費用対効果)の評価では、支払う価値、すなわちその価格を保険償還で認める価値があるかを評価する。

    費用対効果評価はHTAにおける経済性の評価に活用されるだけではない。診療ガイドラインや地域・病院レベルにおけるフォーミュラリーの策定の際のエビデンスの一つとして用いられているケースもある。また、実臨床の中で生じるクリニカルクエスチョン(CQ)の有益な評価方法の一つにもなりうる。

    本演題では、費用対効果評価の考え方を理解するための4つのキーワード「質調整生存年(Quality-adjusted life year, QALY)」「分析モデル」「増分費用効果比(Incremental cost-effectiveness ratio, ICER)」「感度分析」を中心に説明する。加えて、実臨床のCQに焦点をあてたいくつかの研究事例について、分析を実践するためのエッセンスを交えてご紹介させていただきたい。

  • 赤沢 学, 宅本 悠希
    セッションID: 43_1-C-S03-4
    発行日: 2022年
    公開日: 2022/12/26
    会議録・要旨集 フリー

    進行性・転移性膵がんの全身化学療法には、ゲムシタビン+ナブパクリタキセル併用療法(GnP)及びmodified FOLFIRINOX療法(mFFX)に加え、S-1療法及びゲムシタビン単剤療法など幾つかの治療選択肢が存在するものの、進行性・転移性膵がんにおける治療の主たる目的が延命及びQOLの延長であること、化学療法レジメンによって治療効果と忍容性のバランスが異なることから、実施する治療は患者の病態や治療方針のニーズ等に応じて選択されるため、どの化学療法レジメンを第一選択すべきか明確ではない。そこで本研究では、医療提供者の視点で有効性及び安全性に加えて経済性を考慮して化学療法レジメンを選択するための費用対効果分析を実施した。臨床試験データを包括的に統合した分析(医師グループ)と国内病院のカルテデータ用いた分析(薬剤師グループ)を行うことで、臨床試験とリアルワールドの違いによる費用対効果への影響についても検討した。具体的には、医師グループと共同で、(1)日本で使用される一次化学療法レジメンについて文献調査とネットワークメタアナリシスによる相対的な有効性比較、(2)病態変化や副作用発現時のQOL値を調査するために、疾患状態のシナリオ作成とシナリオによる一般人及び医療従事者へのQOL調査を行った。また、薬剤師グループと共同で、(3)臨床試験データの少ないmFFX及びGnPによる一次化学療法を行った転移性膵がんのカルテ調査を行い、治療実態(有効性、医療資源消費)や副作用発現について患者個別データの収集を行った。(1)~(3)のデータをまとめて、3つの健康状態(無増悪生存、進行、または死亡)及び2次治療を考慮した分割生存時間モデルを使用して、進行性・転移性膵がんの化学療法の有効性、安全性、経済性について、臨床試験及びリアルワールドの双方で評価を行った。医師・薬剤師との共同プロジェクトの進め方も含めて、その結果について報告したい。

  • 山口 拓洋
    セッションID: 43_1-C-S04-1
    発行日: 2022年
    公開日: 2022/12/26
    会議録・要旨集 フリー

    臨床研究や日常臨床において用いられる臨床的な評価はClinical outcome assessments (COAs)と呼ばれている。なかでも、患者報告アウトカム (Patient Reported Outcomes (PROs)) は、医療に関わる様々な関係者によってますます利用されるようになってきている。これらのデータは患者や社会に大きな利益をもたらすと考えられるが、現在の利用は断片的で最適とは言い難い。PROsの臨床的重要性と付加価値について議論する。

  • 宮路 天平
    セッションID: 43_1-C-S04-2
    発行日: 2022年
    公開日: 2022/12/26
    会議録・要旨集 フリー

    患者報告アウトカム(Patient-Reported Outcome:PRO)は、「患者の回答について,臨床医や他の誰の解釈も介さず、患者から直接得られる患者の健康状態に関するすべての報告である」と定義されている。日常臨床や医療政策における意思決定だけでなく,医薬品の承認申請にも活用されるようになり、特に、中枢神経領域やがん支持療法・緩和医療領域などの臨床試験においては、PROがしばしば臨床試験の主要評価項目として用いられている。PROの評価、データ収集方法としては、これまで紙媒体の調査票を用いていたものが、最近ではElectronic Patient-Reported Outcomes(ePRO)システムを用いて電子的に収集する方法に切り替わりつつある。しかしながら、ePROシステムを適切に設定、運用するための方法論、ノウハウ、経験は、十分に共有されているとは言えない状況がある。

    そこで、本発表では、PROの評価尺度の選定、Validation、データ収集において考慮すべき事項について解説する。PROを用いた臨床試験の研究計画書(プロトコール)ガイドラインとして、2018年に「SPIRIT-PRO拡張版」(Calvert et al. JAMA, 2018)が公開されており、ガイドラインで推奨されているデータ収集、評価に関する項目について、解説を行う。SPIRIT-PRO拡張版は、2013年に臨床試験のプロトコールの完全性を高めるために策定された「SPIRIT声明」(Chan et al., 2013)をベースにPROに特化した項目が盛り込まれて開発された。11の拡張項目と5の補足説明項目によって構成され、PROが主要または重要な副次アウトカムである臨床試験プロトコールに含めるべき項目として推奨されている。日本語訳は、2020年に宮路らによって作成され、公開されている(薬理と治療 48巻10号と11号)。最後に、ePROシステムは、臨床研究のアウトカム収集のツールのみならず、日常診療においても、症状評価や管理システムとしての活用が期待されており、今後ePROシステムの使われ方がどのように発展していくかについて、期待と実装における課題をまとめたい。

  • 佐野 元彦
    セッションID: 43_1-C-S04-3
    発行日: 2022年
    公開日: 2022/12/26
    会議録・要旨集 フリー

    近年、治療中のがん患者に生じる有害事象のうち、特に痛み、倦怠感、不眠、不安など情緒的要因が強く影響する症状では、医療者と患者との間で認識に乖離があることが示唆されており、医療者の客観的評価だけでは患者を過小評価する傾向にあることが広く知られている。そのため、客観的評価に加え、患者の主観的症状評価の重要性が高まっている。さらに、ICTの急速な進化と普及により、国民の6割以上がスマートフォンやタブレット端末などを持つ時代となり、我々のライフスタイルやワークスタイルの様々な場面で大きな変化をもたらしている。この身近に汎用される電子末端を医療で応用する機運が高まっており、これらを用いて患者の健康状態を記録し、医療者がデータ収集できるシステム、いわゆるElectronic Patient Reported Outcome(ePRO)が期待されている。私もがんサバイバーとして、治療により生じた症状や病識について医療者との差を患者として感じていた一人である。他方、臨床薬剤師として、また研究者として目の前の患者症状を評価する立場になると、患者の本質的な症状を評価することが極めて難しいことも経験している。そのギャップを埋める一助となるePROの必要性は今後ますます高まり、技術面でもさらに進化していくことが期待される。今回のシンポジウムでは、このePROの臨床応用の可能性について、現在、臨床研究を実施しているがんサバイバーの薬剤師としての立場で私見を述べたい。

  • 堀江 良樹
    セッションID: 43_1-C-S04-4
    発行日: 2022年
    公開日: 2022/12/26
    会議録・要旨集 フリー

    がんを抱える患者は、がん自身による症状や治療に伴う有害事象などさまざまな苦痛を経験することが知られているため、治療の有効性以外にもきめ細かい対応が必要となる。しかしながら、近年、その大前提となる有害事象の正確な把握が有効に機能していないことがわかってきた。

    本講演では、このような支持療法のアンメットニーズに対して、患者自身の主観的な体験を測定することの意味について考え、そしてそれをICTを利用して効率的にモニタリング(ePRO;electronic PRO、イープロ)すること、また電子カルテシステムと総合することによって医療従事者の診療判断に確実につなげることが、その解決の一助となる可能性について考えたい。

    これまでの臨床現場では紙冊子による「症状日誌」を患者に記録させることによって、PROによる症状モニタリングが行なわれてきたが、実際には様々な限界があり、その結果として患者と医療者の認識ギャップが解消されていない現状がある。

    その上で、ePROによるの臨床的な有用性に関する臨床研究の方向が近年増えており、そのエビデンスは蓄積されつつある。症状マネジメントや生活の質の改善、医師-患者コミュニケーションの改善、そして生存期間の延長に至るまで様々なアウトカムが測定されている。さらに、ほとんど全ての臨床情報が電子カルテに集約されている現在の診療現場では、患者から収集したePROデータを電子カルテで管理することは自然な流れであり、スムーズで効率的な診療となることは想像に難くない。

    ePROで収集された情報が、電子カルテ内の治療情報と統合される事によって、ePROデータは医療従事者にとって新たな価値が付与され、有害事象に対するより深いアセスメントが可能になる。例えば、嘔気症状が増悪した時系列データを眺めてもそれ以上のアセスメントは生じ得ないが、これに抗がん剤の投与スケジュールや支持療法などデータが重なると、治療との因果関係や、減量や休薬によってどのように改善されたか、支持療法によって症状が改善したのかあるいは改善しなかったのか、などといったアセスメントが可能となるだろう。結果として医療従事者が患者の症状にアクセスする機会が高まり、症状に対する関心が喚起されることが期待される。現在、聖マリアンナ医科大学病院とその関連施設において、ePRO-電子カルテ統合システムの実装を実証する研究が行われている。

  • 川口 崇
    セッションID: 43_1-C-S04-5
    発行日: 2022年
    公開日: 2022/12/26
    会議録・要旨集 フリー

    本邦において患者報告アウトカム(Patient Reported Outcome: PRO)の定義は、FDAによる「患者の回答について、臨床医や他の誰の解釈も介さず、患者から直接得られる患者の健康状態に関するすべての報告である。(国際医薬経済・アウトカム研究学会 日本部会訳)」が広く知られるようになっている。この定義には続きがあり、臨床試験、特に適応申請という行間では、このPROを測定するための尺度、PRO尺度の性能は極めて重要で、更に近年はこのPROを電子的に収集するelectronic PRO: ePROが登場し、決して簡単ではない理論的な部分のある研究領域になっている。一方、海外で徐々に始まったPROの臨床応用は、本邦でも様々な試みが学会等で散見されるようになっている。

    我々が関わっているePROを活用した研究事例の1つである、「補助化学療法後の乳がん患者を対象とした電子的患者報告アウトカムによる遷延性症状関連有害事象に関する観察研究」では、乳がん患者を対象として主にがん化学療法終了時にePROを導入し、遷延する有害事象を追跡調査している。従来であれば、がん化学療法終了後は症状の定期的な確認は困難になるが、ePROを活用することで来院がなくとも定期的に症状のフォローアップが可能となっている。また、別の事例として「免疫チェックポイント阻害薬を投与しているがん患者におけるePROを用いた免疫関連有害事象に関するレジストリ研究」では、外来での治療を中心に、免疫チェックポイント阻害薬投与時の有害事象とその対応について調査している。ePROによる有害事象の継時的変化を医療者と患者が共有し、診療で活用し始めている。臨床研究での活用も含め、今後更に様々なセッティングでPROの活用が広がると考えられる。

    効率的で質の高いPROを活用した研究を実施するために、また医療でPROを活用するためには、ePROの導入は不可欠だろう。ePRO導入には課題も少なくないが、患者さんの声として集められる貴重な有害事象の情報を医薬品の安全性情報につなぐためには、PROの理論的な部分と臨床応用のバランスをとっていく必要がある。

  • 西野 眞史, 杉本 光繁, 白井 直人, 古田 隆久
    セッションID: 43_1-C-S05-1
    発行日: 2022年
    公開日: 2022/12/26
    会議録・要旨集 フリー

    長らく酸分泌抑制薬として使用されているプロトンポンプ阻害薬(proton pump inhibitor:PPI)は、その代謝酵素の一つであるCYP2C19で代謝され、不活化される。CYP2C19には遺伝子多型が存在し、変異がなく代謝の速いrapid metabolizer(RM)、酵素活性の欠損したpoor metabolizer(PM)、中間型のintermediate metabolizer(IM)に分類される。PPIの薬物動態はCYP2C19の遺伝子多型に影響される。PMではPPIの血中濃度が高くなり、酸分泌効果が強くなる一方で、RMではPPIの血中の度が下がり、酸分泌抑制効果が減弱する。PPI治療によるGERDの治癒率やPPI投与を伴うヘリコバクター・ピロリ(helicobacter pylori:HP)除菌率にもCYP2C19多型が影響を与えることが報告されている。CYP2C19の遺伝子多型の影響をうけにくいPPIの使用や、PPIを分割投与することで、良好な酸分泌抑制効果を得ることができ、難治性のGERDや除菌困難例に対し応用されている。近年はPPIよりもさらに強力に酸分泌を抑制できるカルシウムイオン結合型アシッドブロッカー(potassium-competitive acid blocker:P-CAB)が登場し、HP除菌はP-CABを使用することで、CYP2C19多型にかかわらず除菌率の向上が報告されている。一方で長期投与が必要となることの多いGERD治療においては、P-CAB投与による高ガストリン血症などもあり、PPIがいまだ多く使用されており、遺伝子多型の存在も考慮したPPIの選択が重要である。

  • 平 大樹, 上島 智, 桂 敏也, 寺田 智祐
    セッションID: 43_1-C-S05-2
    発行日: 2022年
    公開日: 2022/12/26
    会議録・要旨集 フリー

    内視鏡技術の進歩に伴い、大腸ポリープに対する内視鏡的粘膜切除術(EMR)に加え、早期の消化管がんに対する内視鏡的粘膜下層剥離術(ESD)も広く実施されている。これらの手技は侵襲性が低いものの、術後の消化管出血が生じうることが知られており、さらに近年増加の一途を辿る抗血栓薬の併用により、消化管出血リスクが増加する可能性がある。このような背景を受けて、2012年(2017年追補)に日本消化器内視鏡学会から抗血栓薬服用者に対する消化器内視鏡診療ガイドラインが出されている。ここでは、患者の血栓リスクと手術手技の出血リスクに応じて休薬期間の推奨が為されており、血栓イベントリスクの高い症例において出血高危険度の内視鏡的処置を実施する際には、処置前日まで直接作用型経口抗凝固薬 (DOACs) 内服を継続し、処置当日の朝のみを休薬、翌日朝から内服を再開することが推奨されている。DOACsの出血リスク因子についても情報が集積されつつある。例えば、治験データを用いたDOACsの曝露/応答解析から、血中薬物濃度または血中薬物濃度-時間曲線下面積が出血症状や血栓塞栓症の発現頻度と相関することが報告されている。DOACsは小腸や肝臓、腎臓に発現する薬物排出トランスポーターにより体外へ排泄され、小腸や肝臓に発現する薬物代謝酵素により代謝される。したがって、これらのタンパク質がDOACsの体内動態を規定する主要因子と考えられるものの、これらのタンパク質の遺伝子多型が薬物動態に及ぼす影響については不明な点が多い。我々はこれまでに、心房細動患者を対象としたDOACsのpharmacokinetics-pharmacodynamics-pharmacogenomics研究により、アピキサバンの薬物動態に薬物代謝酵素CYP3A5と薬物排出トランスポーターABCG2の遺伝子多型が関与することを示してきた。さらに現在、ESDやEMRなどの内視鏡手術患者を対象とした臨床研究を展開し、リスク要因の同定を進めている。以上、本講演では、DOACsの薬物動態学的特徴を中心として、消化器領域におけるpharmacogenomicsの重要性について概説する。

  • 角田 洋一, 内藤 健夫, 木内 喜孝, 正宗 淳
    セッションID: 43_1-C-S05-3
    発行日: 2022年
    公開日: 2022/12/26
    会議録・要旨集 フリー

    クローン病や潰瘍性大腸炎といった炎症性腸疾患では新たな治療選択肢が次々と実用化されている。しかしこれらの新規治療の大部分は有効率・寛解率に大きな違いが無く、治療反応性も患者個人でさまざまである。そのため、新たな治療は過去の治療にとって代わるものではないため、各患者に適切な治療をより早期に導くことが重要となる。現時点で、各種薬剤を選択する明確なバイオマーカーは存在していないため、各医師・患者で治療選択方法は異なっている。Pharmacogenomicsは、このような多数の治療から適切な治療を選択する個別化医療の実現に重要な一つの要素と考えられ様々な検討が行われてきた。しかしながら、治療効果、継続率などと強い相関を示し臨床の現場で活用できるような遺伝的マーカーの発見には至っていない。これは、これらの治療予後の多くが遺伝的素因以外の要素である病態や併用薬、治療歴、アドヒアランスなどの臨床的な要素の影響を強く受けるためである。一方で、より薬物動態に直接強くかかわる因子、例えば血中トラフ値、抗薬物抗体の産生、用量依存性の副作用などに関連する遺伝的背景の存在はよく知られている。NUDT15遺伝子多型検査はその一つであり、アザチオプリンおよび6-メルカプトプリンからなるチオプリン製剤の全脱毛や白血球減少を予測する検査として、日本で実用化されている数少ないPharmacogenomics検査として知られている。2019年2月の実用化後、実際にこの検査がチオプリン治療の予後を改善しているか全国49施設で診療目的にNUDT15遺伝子多型検査が行われた症例1509例と、遺伝子検査なしで過去に始めた症例1206例について後ろ向きに調査を行い検討した。その結果、チオプリン投与開始後2年間での治療継続率は遺伝子検査をしないで始めた症例と比較して有意に遺伝子検査を行った群で高いことが確認された(p=0.0003)。しかしNUDT15遺伝子多型はチオプリンという一つの薬剤の治療選択には重要であるが、多数ある炎症性腸疾患の治療薬の1つにすぎないため、Pharmacogenomicsの活用は限定的と考えられてしまう。しかし、チオプリンを使えるかどうかで、たとえば、チオプリンの併用が望ましい薬剤とそれ以外の選択順位が変わる可能性があるなど、他の治療の選択にも大きな影響がある。そこで、実際の炎症性腸疾患治療選択におけるPharmacogenomicsの活用と戦略についてまとめる。

  • 山出 美穂子
    セッションID: 43_1-C-S05-4
    発行日: 2022年
    公開日: 2022/12/26
    会議録・要旨集 フリー

    切除不能消化器癌の化学療法において、HER2高発現の胃癌に対する抗HER2抗体Trastuzumab適応を皮切りに、様々な癌遺伝子Profileが治療方針決定に活用されるようになった。抗腫瘍薬の薬物動態においてはUGT1A1遺伝子多型よりIrinotecan投与量が考慮され、近年は膵癌におけるリポソーマル製剤Irinotecanの投与前にUGT1A1変異を必ず確認し用量調節している。また包括的がんゲノムプロファイリング検査(CGP)により、新たな遺伝子profileの化学療法への応用が試みられているのが現状である。

    2021年胃癌ガイドライン改定により、HER2高発現は三次治療Trastuzumab deruxtecan適応判断にも使用されるようになった。ガイドライン発行後、HER2陰性胃癌の一次治療に抗PD-1抗体Nivolumab併用療法が承認され、臨床試験でCombined positive score (CPS)5以上の集団でOSおよびPFSが有意に延長したことから、PD-L1発現率も確認が望ましいとされている。大腸癌ガイドラインは2022年版が発行され、一次治療方針決定プロセスにRAS・BRAFに加えマイクロサテライト不安定性(MSI)検査が追加され、MSI-High大腸癌には一次治療でPembrolizumabを考慮することとなった。BRAF変異型大腸癌には、二次治療からBRAF阻害薬Encorafenib、MEK阻害薬Binimetinib、EGFR阻害薬Cetuximabの二剤/三剤併用療法が追加された。またCGPが必要であるが、NTRK融合遺伝子陽性大腸癌には二次治療以降でEntrectinibとLarotrectinibが追加された。2022年版発行後には、HER2高発現大腸癌に対するdual 抗HER2抗体療法Perutuzumab+Trastuzumab併用療法と、Tumor Mutation Burden (TMB)-High大腸癌に対するPembrolizumabが、二次治療以降で承認されている。

    消化器癌の化学療法において、癌遺伝子プロファイルに基づく治療計画立案が以前より必要となっている現状を踏まえ、Pharmacogenomicsの視点も取り入れ消化器癌化学療法について概説する。

  • 安井 秀樹
    セッションID: 43_1-C-S06-1
    発行日: 2022年
    公開日: 2022/12/26
    会議録・要旨集 フリー

    がん薬物療法において細胞傷害性抗癌剤に加え、分子標的治療薬ならびに免疫チェックポイント阻害薬が臨床の現場で使用可能となり、薬物療法の選択肢は年々増加している。一方で、薬物療法の種類によって発現する有害事象や好発時期が異なることから、臨床の現場では各薬剤に起因する有害事象に関して十分な知識を有すること、薬物療法開始後は有害事象に関するモニタリングを実施し、有害事象の出現時には適切なマネージメントをすることが求められている。

     がん薬物療法に伴う有害事象の中でも、肺障害は時に重篤な呼吸不全を呈し、死に至り得る重篤な有害事象である。がん薬物療法に伴う肺障害の発症頻度や臨床経過は使用する薬剤ごとに異なり、患者側の因子も強く関与する。近年がん薬物療法の中で重要な役割を果たしている分子標的治療薬、免疫チェックポイント阻害薬に伴う肺障害は、抗癌剤治療に伴う肺障害とはそれぞれ異なる臨床経過を呈することが知られている。分子標的治療薬の中でも上皮成長因子受容体チロシンキナーゼ阻害剤(EGFR-TKI)では、致死率が高い肺障害の発症が報告されている。患者側の因子として、既存の肺に間質性肺炎があることが、EGFR-TKIによる薬剤性肺障害の危険因子として同定されており、間質性肺炎を合併する症例に対してはEGFR-TKIの投与は原則として推奨されない。一方、免疫チェックポイント阻害薬に関しては、免疫関連有害事象としての肺障害の出現に注意する必要がある。われわれのグループで実施した肺癌患者に免疫チェックポイント阻害薬の一種である抗programmed cell death 1(PD-1)抗体を使用した症例の前向き研究において、約15%の症例で肺障害を発症し、その約半数がグレード3以上の重症なものであった。本研究において、患者背景として低肺機能、呼吸困難を有する症例では抗PD-1抗体による肺障害の発症リスクが高いことが判明した。

     がん薬物療法実施時には、薬物療法の種類と患者背景より肺障害リスクを評価し、高リスク患者への投与は慎重に判断する必要がある。薬物療法開始後は、好発時期を中心に肺障害の出現をモニタリングし、肺障害出現時には、適切な呼吸管理ならびに日和見感染を含めた感染症等の鑑別を行い、時期を逸することなく薬剤中止の判断ならびに適切な治療の実施が求められる。本講演では、実際の症例も提示して、がん薬物療法に伴う肺障害について臨床医の立場から概説する。

  • 志賀 太郎
    セッションID: 43_1-C-S06-2
    発行日: 2022年
    公開日: 2022/12/26
    会議録・要旨集 フリー

    腫瘍循環器学は,がん治療前期,がん治療期,がんサバイバー期と長期間がん診療に関わり続ける.そして,携わる疾患分野は多岐に渡り,がん診療に特化した心機能障害・心不全,虚血性心疾患,不整脈,血栓症など,循環器診療におけるほぼ全分野においてがん診療に特化した臨床事象が存在する非常に広い学術分野である.重要となるのは,がん薬物療法による心血管毒性,とくに重要となる話題がアントラサイクリンを筆頭とした心毒性薬によるがん治療関連心機能障害 (CTRCD: Cancer Therapy Related Cardiac Dysfunction)であり,がん研究の進歩に伴う新規がん薬物療法に関連した稀ながらも発症すれば患者に重大な悪影響をもたらしうるCTRCDを常に注目しアップデートし続ける取り組みは大変重要である.そして心機能障害以外の問題となる血管内皮障害,動脈硬化を主体とした血管障害も注目していきたい.そして,とかくがん治療薬を原因とした心血管障害が注目されやすいが,がんの存在から炎症などを介した心血管障害の増悪という視点,また更に,心不全などの心血管疾患の存在ががんの増悪に関与するといった視点なども存在し,がん,がん治療,そして心血管疾患とはそれぞれが関わり合う大変密な関係であることも言われており,筆者個人的には大変興味深い話題である.本セッションでは,がん薬物療法、あるいはがんの存在自体によりもたらされる心臓・血管合併症について概説させて頂きたいと考えている.

  • 合田 光寛, 神田 将哉, 吉岡 俊彦, 相澤 風花, 櫻田 巧, 小川 敦, 新村 貴博, 八木 健太, 石澤 有紀, 石澤 啓介
    セッションID: 43_1-C-S06-3
    発行日: 2022年
    公開日: 2022/12/26
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    がん薬物治療の進歩により、がん患者の予後が改善し、がん化学療法や分子標的薬治療を受ける患者数が増加している。一方で、がん化学療法施行時には、悪心・嘔吐、腎障害、心機能障害、末梢神経障害などの多岐にわたる有害事象が高頻度に起こる。中でも、抗がん剤誘発急性腎障害はがん治療の遂行を妨げ、がん患者のQOLを低下させる。近年、がんと腎臓病の連関が重要視されるようになり、腫瘍学-腎臓病学を融合した「Onco-nephrology」という新領域が注目されている。腎機能が低下した患者では、腎排泄型抗がん剤の投与制限が必要となることに加えて、腎機能低下自体が抗がん薬による急性腎障害 (acute kidney injury; AKI) 発症のリスク因子となる。さらに、AKI発症の既往は将来的な慢性腎臓病 (chronic kidney disease; CKD) 発症のリスク因子となることから、抗がん剤による薬剤性腎障害のコントロールは、患者のQOL向上、治療継続、予後改善のための重要な課題であると言える。現在、臨床では日本腎臓学会等により発表された「がん薬物療法時の腎障害診療ガイドライン2016」などのガイドラインに従って適切な治療が行われているにも関わらず、約30%の患者で腎障害が発生していると言われている。現状の予防法では、完全に抗がん剤誘発腎障害を抑えることはできないため、新たな予防法や予防薬の開発が求められている。近年、レセプトデータベースや有害事象自発報告データベースなどの医療ビッグデータを用いた研究が注目されている。臨床における多様な患者層・様々な因子を内包する医療ビッグデータを用いた網羅的な解析により、様々な薬剤性副作用に対する併用医薬品の実臨床での影響を解析することができる。しかし、医療ビッグデータ解析の結果だけでは因果関係を明確に示すことは難しい。そこで我々は基礎研究や後方視的観察研究を用いて、医療ビッグデータ解析で見出した結果を検証することによって、より確からしい結果を選別し、臨床応用可能性の高い予防法の開発に繋げることを目指した。本シンポジウムでは、がん薬物治療に伴う急性腎障害について概説するとともに、大規模医療情報データベースや遺伝子発現データベースを用いたビッグデータ解析、基礎研究、後方視的観察研究を融合した新しい研究手法を用いた抗がん剤誘発腎障害に対する新規予防法の開発研究によって得られた成果を紹介する。

  • 畠山 浩人
    セッションID: 43_1-C-S06-4
    発行日: 2022年
    公開日: 2022/12/26
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    免疫チェックポイント阻害剤(ICI)の適応拡大に伴い、免疫系の活性化に伴う免疫関連有害事象(irAE)の報告も増加しているが、どのような患者で発症しやすいか、また詳細な発症機序は不明な点も多い。

    我々は、複数の担癌モデルマウスを用いICIの薬効に及ぼす体内動態要因について解析を進めている(Kurino T, et al. J ImmunoTher Cancer, 2020)。これらの解析で、抗PD-L1抗体を複数回投与後に全個体が死亡する極めて重篤なアナフィラキシーを発症する担癌マウスを発見した。このアナフィラキシーは移植するがん細胞によって重症度は大きく異なり、まったく症状が出ない担癌マウスも存在した。従って、がん病態で変化する何らかの要因が抗PD-L1抗体に対するアナフィラキシー症状に影響していると考えられた。アナフィラキシーの発症率自体は決して高くはないが、発症すると危険度が高く、それゆえ発症機構の解明は進んでいない。そこで本アナフィラキシー発症機構の解明を目指した研究を進めた。

    一般に薬剤性アナフィラキシーは抗薬物抗体(ADA)としてIgEが産生し、Fcε受容体を介して肥満細胞などが認識しケミカルメディエーターとしてヒスタミンを産生することで発症する。しかし本アナフィラキシーは、投与した抗PD-L1抗体に対して、ADAとしてIgGが産生していた。マウスでは抗薬物IgG抗体がFcγ受容体を介し骨髄系細胞が認識し血小板活性化因子(PAF)を産生するあらたな経路が報告されており、近年ヒトでも明らかになりつつある。アナフィラキシー発症マウスでは血中PAF量が増加し、PAF受容体アンタゴニストはアナフィラキシー症状を抑制した。

    またアナフィラキシー重症度はマウスの脾臓肥大とよく相関し、肥大脾臓では骨髄系細胞が顕著に増加していた。単離骨髄系細胞の解析から、好中球とマクロファージが抗薬物IgG抗体に応答してPAFを産生した。また担癌マウスでこれらの細胞を除去すると、アナフィラキシーが抑制された。

    以上より、がん病態で増加する好中球やマクロファージがICIに対するアナフィラキシーを増悪させる要因であった。本講演では、これらアナフィラキシー発症メカニズムや、薬効と相関するirAEとの違いなども含めて議論したい

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