腫瘍免疫の基礎と免疫チェックポイント阻害薬の作用機序

抄録

免疫系ががん細胞を非自己として認識し排除できるのではないか？というのが腫瘍免疫の考え方の根本である。その命題に対して近年の研究により、「がん免疫編集（Cancer immunoediting）」という理論が提唱され、現在のがん免疫療法が有効なことの理論的な根拠になっている。即ち、発生してくるがんと免疫との間に、がん細胞が非自己として排除される「排除相」、がんは完全に排除されていないものの急速に成長もしない「平衡相」、平衡相の間に蓄積した様々な異常により、がんが免疫系から逃避し、臨床的な「がん」となる「逃避相」、の3つのフェーズが存在するという考え方である。様々な免疫細胞の中でも、抗腫瘍免疫応答には獲得免疫の主役であるT細胞、特に細胞傷害性T細胞が重要であるとされている。免疫系が自己に対して暴走しないように、様々な抑制するシステムも備わっているが、T細胞も様々な機序で制御されている。その一つとしてPD-1やCTLA-4といった免疫チェックポイント分子が存在しており、慢性的な抗原刺激によりT細胞がこのような分子によって抑制されて機能不全になった状態を疲弊状態と呼び、免疫チェックポイント阻害薬はこのような疲弊T細胞を再活性化して効果を発揮している。「がん免疫編集」に当てはめると逃避メカニズムの一端として免疫チェックポイント分子がT細胞を抑制していて免疫チェックポイント阻害薬は逃避機構を解除して、平衡相（もしくは排除相まで？）逆戻ししている治療と言える。

T細胞の中には自己の正常細胞を攻撃したしまうものも存在し、そのようなT細胞も免疫チェックポイント分子で機能が抑制されている場合がある。したがって免疫チェックポイント阻害薬は自己である正常細胞を攻撃するT細胞を活性化する場合もあり、このような場合に自己免疫性疾患のような副作用（irAE）が出現してしまう。irAEは様々な臓器で出現し非常に多彩であるが、免疫応答が確かに起きている証拠でもあり、irAEが出現する場合には治療効果も高いと言われている。

免疫チェックポイント阻害薬はあくまでT細胞を活性化して効果を発揮しているため、T細胞を詳細に解析することが本態解明や新規治療開発に重要とされており、我々もそのような研究に取り組んでいる。