核酸医薬の安全性確保に向けた取り組み

抄録

近年、難治性疾患や遺伝性疾患に対する新しいモダリティとして核酸医薬が注目を集めている。核酸医薬はタンパク質を標的とする従来の医薬品とは異なり、RNAのレベルで生体を制御できる点が大きな特色であり、この数年で急速に実用化が進んでいる。核酸医薬に由来する毒性は、RNAとの相補結合に起因する毒性とタンパク質等との結合に起因する毒性に概念的に分類することができる。このうち、RNAとの結合による毒性は、いわゆるオフターゲット効果に起因する毒性であるが、オフターゲット効果は原理的に動物では再現できないため、動物を用いた通常の非臨床試験では毒性評価が困難である。このことから、ヒトRNAデータベースの検索ならびにヒト細胞を用いたマイクロアレイ解析などにより、オフターゲット遺伝子を特定し、その遺伝子機能から毒性発現が予測される。一方、タンパク質との結合に起因する毒性は、従来の低分子医薬の毒性発現機構と概念的に同じであることから、動物を用いた一般的な非臨床試験で安全性を評価できるとされている。しかし、例えば、Toll-like receptor（TLR）を介した自然免疫の活性化については、TLRの配列特異性等の観点から種差が大きく、動物を用いた非臨床試験のみでは十分な評価が難しいと考えられる。

以上のような核酸医薬に特有の性質を踏まえ、我々はこれまで核酸医薬の「毒性を予測する手法」ならびに「毒性を低減する手法」について検討を行ってきた。本シンポジウムでは核酸医薬の規制整備の経緯等の話題も交えながら、より安全性に配慮した核酸医薬開発の在り方を議論したい。