アディポネクチン受容体アゴニストの臨床応用に向けて

抄録

これまでに肥満の病態において、脂肪細胞から分泌されるアディポカインの一つであるアディポネクチンの作用が低下することが糖尿病・メタボリックシンドロームなど、生活習慣病の主要な原因となることを明らかにしてきた。そこで、アディポネクチン/ アディポネクチン受容体（AdipoR）シグナルの活性化がこれらの根本的な予防法・治療法になることが想定され、AdipoRを標的とする構造ベース創薬を目指し、AdipoR シグナルを活性化する低分子化合物の取得を目指した。これまでにAdipoRアゴニストの取得に成功し、AdipoRの立体構造を世界で初めて明らかにした。AdipoRアゴニストは、全身の糖・脂質・エネルギー代謝を改善し、肥満で短くなった寿命を延長する効果があることを示した。また、AdipoRは7回膜貫通型受容体であるが、Gタンパク質共役受容体とは、膜に対して逆向きかつ構造的に異なり、亜鉛イオンを配位するなど、ユニークな特徴を持つことを示した。さらに、AdipoR にはAdipoR1とAdipoR2が存在するが、AdipoR1は、closed formとopen formの2つの構造をとること、糖・脂質代謝改善作用とリンクした新しい活性化メカニズムを明らかにした。また、最近、AdipoR1は、新たな機能として発毛促進作用を有することが分かり、AdipoRが糖・脂質・エネルギー代謝改善作用に加え、多彩な作用を有することが明らかになってきた。今後、多角的アプローチにより、AdipoRの新たな機能解明、さらに、AdipoRを標的とする肥満関連疾患に対する治療法・治療薬創製に繋げられるよう研究を展開したい。