コーヒーブレイクセミナー
進行非小細胞肺がん治療の進歩
―よりよい看護・リハビリのために
2019 年 28 巻 1 号 p. 45-50
詳細
2019 年 28 巻 1 号 p. 45-50
非小細胞肺がんは予後不良な疾患の代表格であるが，化学療法の体系化，分子標的治療薬の進歩，免疫チェックポイント阻害薬の登場，さらに支持療法・緩和ケアの進歩により著しい生存期間の延長を認めている．しかし治癒は例外的にしか認められず，治療中・治療後の支持療法，生活支援の重要性が増してきた．COPDなど慢性疾患に対する栄養療法，リハビリに精進してきた本学会員に期待されるものは大きい．
以前は非小細胞肺がんと診断されれば，直ちにプラチナ薬を含む2剤併用療法が行われていたが，現在は全く様子が異なる1）．すなわち，非小細胞肺がんと診断されれば直ちにがん組織からEGFR，ALK，ROS1遺伝子変異の有無を検査し（扁平上皮がんでは必須ではない），さらにPD-L1の発現状況（扁平上皮がんでも必須）を検査する．EGFR，ALK，ROS1遺伝子変異はドライバー遺伝子変異とも呼ばれ，変異があればその阻害薬が奏効率，無増悪生存期間とも優れているため，まずこの治療（例えばEGFR遺伝子変異が認められれば，EGFRチロシンキナーゼ阻害薬を用いた治療）を優先する．現在はこれら3つの遺伝子異常を調べるが，近いうちにBRAF遺伝子変異検査とそれに対する阻害薬が保険承認される見込みであり，さらにRET遺伝子なども保険承認されると期待されている．主なドライバー遺伝子変異とそれに対する阻害薬を表1にまとめた．以上が分子標的治療と呼ばれるものである．
進行非小細胞肺がんの治療アルゴリズム
*EGFR-TKI：EGFRチロシンキナーゼ阻害薬
Platinum doublet：プラチナ併用化学療法
Nivo：ニボルマブ
Pembro：ペムブロリズマブ
| 分子 | 異常の種類 | 阻害薬 | 保険承認 | おもな阻害薬 |
|---|---|---|---|---|
| EGFR | 点突然変異欠失 | あり | あり | ゲフィチニブ |
| エルロチニブ | ||||
| アファチニブ | ||||
| オシメルチニブ | ||||
| ALK | 融合遺伝子 | あり | あり | クリゾチニブ |
| アレクチニブ | ||||
| セリチニブ | ||||
| ROS1 | 融合遺伝子 | あり | あり | クリゾチニブ |
| BRAF | 点突然変異 | あり | 間もなく | ダブラフェニブ+トラメチニブ |
| RET | 融合遺伝子 | あり | 未 | バンデタニブ |
| レンバチニブ |
いずれのドライバー遺伝子変異も認めず，PD-L1発現が50％以上の症例には免疫チェックポイント阻害薬による治療を行う．この集団に対しては従来のプラチナ併用化学療法に比べ，免疫チェックポイント阻害薬による無増悪生存期間および全生存期間の延長が示されているからである．現在初回治療で保険適応があるのは抗PD-1阻害薬であるペムブロリズマブのみである．
いずれのドライバー遺伝子変異も認めず，PD-L1発現が50％未満の場合は，従来通りのプラチナ併用化学療法が選択されることになる．以上が非小細胞肺がんに対する初回治療の概略である．
いずれの治療においても，治療に反応しない症例もあり，またいったん反応してもやがて抵抗性（耐性を生じ，治療が効かなくなる）が生じる．その時に行う治療が2次治療である．初回治療で分子標的治療，免疫チェックポイント阻害薬を行い治療抵抗性になった場合，2次治療で選ばれるのはプラチナ併用化学療法である（例外があり後述する）．一方，初回治療でプラチナ併用化学療法を行い治療抵抗性になった場合，基本的には免疫チェックポイント阻害薬の適応であるが，状況はやや複雑である．PD-L1発現が1％以上であれば免疫チェックポイント阻害薬である抗PD-1抗体のペムブロリズマブかニボルマブが適応となる．PD-L1発現が1％未満あるいは不明の場合はニボルマブしか保険適応がない．免疫チェックポイント阻害薬はいずれも高価であることから，適正使用ガイドラインによりPD-L1発現にかかわらず免疫チェックポイント阻害薬の前にドセタキセルなどによる化学療法を考慮するよう推奨されている．このときラムシルマブを併用する場合もある．
2次治療における上記の例外は，EGFR遺伝子変異を認める症例においてEGFRチロシンキナーゼ阻害薬による治療を行っていた症例で治療抵抗性となった場合である．この場合，原則として再増悪した腫瘍を再生検し，EGFR-T790M変異の有無を調べる．腫瘍生検は侵襲性を伴うことが問題となる．血液から検査を行うこと（リキッド・バイオプシーと呼ぶ）も保険適応で認められているが感度・特異度とも腫瘍生検による検査と比べて劣るため，あくまでも腫瘍生検を行うことが理想である．EGFR-T790M変異が陽性であれば新世代EGFRチロシンキナーゼ阻害薬であるオシメルチニブによる治療を行う．陰性であれば上述のようにプラチナ併用化学療法を行う．なお，EGFR遺伝子変異陽性例に対し，オシメルチニブを初回から使うことにより17.2か月（中央値）にもおよぶ無増悪生存期間が得られることが明らかとなり2），2018年中にも本薬が初回治療から保険承認され標準治療になると予測される（上記の記載は原稿執筆時（2018年1月）の事実であり，その後エビデンスの更新により治療方針は大きく変更された．詳細は日本肺癌学会編「肺癌診療ガイドライン」などを参照のこと）．
ドライバー遺伝子変異に対するチロシンキナーゼ阻害薬は全て経口薬であるため，通常は外来で治療が行われる（最初の1～2週間は入院で行う施設もある）．また，免疫チェックポイント阻害薬も少なくとも現在使われているニボルマブ，ペムブロリズマブに関しては2ないし3週に1回の投与を1時間程度の点滴で行うだけなので通常は外来で行われる（最初の1～2回は入院で行う施設もある）．従って，これだけでも非小細胞肺がんに対する薬物療法は相当の割合が外来にシフトしてきている．
従来の化学療法薬である殺細胞性抗腫瘍薬については，カルボプラチン併用療法において，あるいは2次治療，高齢者に対する治療としてペメトレキセドやドセタキセルなどの単剤による治療においては以前より外来で行われてきた．一方，シスプラチンを含む化学療法においては大量の補液をシスプラチンの投与当日から3日目程度まで（施設によっては前日から）行う必要があると信じられていたため，外来で行うことは不可能であった．しかしシスプラチン投与におけるショート・ハイドレーション3）が開発されることにより，併用薬を含めた点滴時間は当日のみの4～5時間に短縮されることになり，外来化学療法室とそのスタッフが整備されていれば十分に外来での治療が可能となった．
シスプラチンの用量制限毒性は腎機能障害であり，これを予防するために大量補液が必要と考えられてきた．しかし，その後の研究により，シスプラチンのうち抗腫瘍効果および副作用に寄与するのは非結合プラチナのみであるが，これは投与終了後速やかに血中濃度が低下し，数時間後には検出感度以下になる．一方，投与前の利尿状態も尿細管保護に重要である．従って，これを超える期間の補液は腎保護にとってあまり意味のないものであると考えられるに至った．これらの知見から現在ではシスプラチンの投与中および投与前後に比較的多めの補液を短時間で行うショート・ハイドレーションの有用性と安全性が確立され，徐々に一般化している．なお，詳細は文献を確認していただきたいが，ショート・ハイドレーションのポイントは，マンニトールなどにより強制利尿を行うこと，マグネシウムを加えることであり，さらに既に腎機能や心機能に障害がある場合は安全ではないため，カルボプラチンに変更する必要があることである．著者らの経験ではショート・ハイドレーションで投与した方が，従来の投与方法に比べ，腎機能障害の頻度と程度は抑制されていた4）．表2にショート・ハイドレーションの処方例を示す．
| 薬 剤 | 輸 液 | 投与時間 |
|---|---|---|
| 制吐薬 | デキサメタゾン注：9.9 mg | 6分 |
| パロノセトロン注：0.75 mg | ||
| 生理食塩液：50 mL | ||
| Pre hydration | 乳酸リンゲル液：500 mL | 60分 |
| 硫酸マグネシウム注（1mEq/1mL：5 mEq） | ||
| 利尿薬 | マンニトール注 20％：100 mL | 12分 |
| 併用薬剤 | ブドウ糖注 5％：250 mL | 60分 |
| ドセタキセル注（60mg/m2） | ||
| シスプラチン（80 mg/m2） | 生理食塩液を希釈液とし全量: 500 mL | 60分 |
| Post hydration | 生理食塩液：500 mL | 60分 |
| 硫酸マグネシウム注（1mEq/1mL：5 mEq） | ||
| 合計 | 1,900 mL | 4.3時間 |
＊経口制吐薬として アプレピタント：125 mg（day 1）, 80 mg（days 2, 3） デキサメタゾン錠：8 mg（days 2-4）
殺細胞性抗腫瘍薬はDNA合成や細胞分裂を抑制するため，がん細胞を攻撃すると同時に細胞増殖の亢進した正常臓器を障害する．そのため，骨髄抑制（好中球減少，血小板減少，貧血）やそれによる感染症，消化管粘膜障害による消化器症状（悪心・嘔吐，下痢など），脱毛，急性肺障害などの副作用が生じる．一方，分子標的治療薬では標的分子が重要な役割を担うがん細胞を攻撃すると同時に，標的分子が一定以上の役割を果たしている正常臓器も障害する．そのため，皮膚炎（ざ瘡様皮膚炎が代表的），粘膜炎，下痢などの副作用が特徴的である．ラムシルマブ，ベバシズマブなどの血管新生阻害薬（抗体薬）では出血，高血圧，たんぱく尿などが特徴的である．
一方，免疫チェックポイント阻害薬は免疫反応のブレーキを解除する効果があるため，抗原非特異的に細胞傷害性が亢進する．従って，がん細胞に対して攻撃する可能性が高まる一方で，非特異的な自己免疫反応が生じる可能性もあり，これが副作用となる．高頻度で認められるのは，発熱，皮膚炎，粘膜炎，下痢，大腸炎などであるが，時に甲状腺機能障害，間質性肺炎などが，さらに稀ではあるが，ギラン・バレー症候群，重症筋無力症・筋炎，心筋炎，脳炎，劇症1型糖尿病など命にかかわる緊急症を来すこともある5）．免疫反応によるものであり，発熱，CRPの上昇などを伴うことが多い．
いかなる場合でも多職種チーム医療が重要であることはもちろんであるが，特に分子標的治療薬，免疫チェックポイント阻害薬の副作用対策にあたっては多職種チーム医療による対応が必須である．すなわち，さまざまなチロシンキナーゼ阻害薬（分子標的治療薬）がそれぞれ非小細胞肺がん以外にも乳がん，大腸がん，胃がん，皮膚がん，腎がん，甲状腺がんなどに使われるが，チロシンキナーゼ阻害薬の副作用は比較的共通性がある．しかし腫瘍内科以外の医師はそれぞれ臓器別にしか診療にあたらないので，個別の副作用対策を取らざるを得ない．しかしがん担当薬剤師や外来看護師は疾患横断的にこれらの患者に対応する機会があるため，情報収集が容易で共通の対策に習熟しやすい利点がある．製薬メーカーもプロモーションの一環として職種横断的な研究会などを積極的に開催しており，病院間で職種横断的情報交換が行われる機会が増えてきている．薬剤師・看護師の中には医師以上の情報や経験を有するものが少なくない．
免疫チェックポイント阻害薬では前述のように体中の多くの臓器に多彩な副作用が生じることが特徴であり，皮膚科，消化器内科，糖尿病・内分泌内科，神経内科，循環器内科などの専門家との協力が必須である．さらにこれらの各科専門家はがん治療の基本と免疫チェックポイント阻害薬の作用機序，これによる副作用について知っていることが求められる．免疫チェックポイント阻害薬は現在，非小細胞肺がんの他，メラノーマ，メルケル細胞がん（この2つは主に皮膚にできるがん），腎がん，頭頸部がん，胃がん，ホジキンリンパ腫にも保険適応があり，その範囲は広まりつつある．少なくとも副作用対策については診療科単位で行うのではなく，病院全体の副作用対策チームを確立することが重要である．ここでも院内全体のがん診療を見渡せる薬剤師，外来化学療法勤務の看護師が中心的役割を担うことが求められる．このようにがん治療の副作用対策においては，チーム医療の主役がシフトしつつある．
進行非小細胞肺がんに対して薬物療法を行っても一部の例外を除けば治癒は望めない．それでは進行非小細胞肺がんのような，治癒が望めない致死的疾患の治療目的は何であろうか？ このような問いは愚問であろうが，しかしこの答えを患者／家族と医療者が共有することはいつも容易であるとは限らない．「治癒はしません．しかし，うまく薬物療法を行うことにより，体力を維持しながら今の生活をできるだけ長く送れるようにすることは可能です」と説明しても，「じゃあ，死ぬのを待つということですか？」と反応されることも稀ではない．その時，人は誰でもいつかは死ぬとか，がん以外にも治癒しない病気はたくさんあって病気と共存しながら…と説明したところで意味はない．そのようなことは分かった上で自分の（あるいは家族の）現実を受け入れることができないのである．理屈がわかっているのにその現実を受け入れる準備ができていない患者／家族に，医療者側が理屈だけで対応しても，ましてや人はいずれ死ぬなどという人生論を開陳してもほとんど意味はない．楽観的な希望を持たせたり，決めるのはあなたです，と突き放したりすることもできようが，その場凌ぎでしかない．進行非小細胞肺がんにおいては診断時からの緩和ケアが重要であるとする研究成果が発表されている6）が，早期からオピオイドを使って疼痛対策をすることだけが早期緩和ケアではないことも明らかにされており，コーピングの重要性が報告されている7）．患者が受け入れていることと受け入れられていないことを可能な限り理解するよう努力し，治療に対して（たとえ治療が緩和ケアのみであっても）前向きなとらえ方をしていることを確認しながら治療を進めないと，良好な治療成績が得られても患者は満足することができない．10年前であったら1年しか生きられなかっただろうに，治療の進歩のお陰で5年間も生きられましたね，といっただけでは患者は喜ばない．治療の進歩にもかかわらず，1年の予後だったとしても患者／家族から良かったと感謝される場合も少なくない．主治医の力量に対してではなく，医師も含めた医療スタッフから受けた支援に対して感謝することが多いのであり，従って多職種チーム医療の果たす役割が大きい．入院だけでなく外来診療においても多職種によるカンファレンスを充実させることが出発点であると考える．
進行非小細胞肺がんの治療成績が向上し生存期間が延長したのに伴い，闘病中の生活支援の重要性も見直される必要がある．疼痛対策，副作用対策はもちろん，近年では脱毛や皮膚炎などのアピアランス（外見）ケア，就労支援などの重要性も認識されている．栄養と身体活動の問題も重要な生活支援項目である．薬物療法を専門としている筆者などより，当学会で呼吸リハビリの分野で活躍されている理学療法士，看護師諸兄こそ本領発揮できる分野と考える．
以前は，化学療法中の好中球減少時における感染予防のため加熱食を勧めることが常識であったが，近年では見直されつつある．小児がんで闘病中であった男児が毛筆で大書した「さしみ食わせろ」というメッセージは印象的であり，多くのがん専門医の心を動かした．現在では本当に生ものを制限した加熱食が感染予防に必要か議論がされるようになっている．しかし，それではこの患者に「刺身を食べていいですよ」と言いさえすれば良いのであろうか．筆者はこの患者について，「さしみ食わせろ」というメッセージと享年10歳で逝ったという事実しか知らないので，大きな誤解をしているかも知れないが，彼がただ刺身を食べたいだけだったとは思えない．長期療養を余儀なくされ，友達と泥まみれで遊ぶことなど到底許されず，明日は痛い検査を我慢して，来週はつらい化学療法を我慢してと，多くの大人のいうことを全部健気に受け入れていたのではないだろうか．それにもかかわらず，一向に友達と遊べるようにはならず，次の検査，次の治療が繰り返される中，「さしみ食わせろ」と書いたのではないだろうか．彼は「明日は運動会で走りたい」とか「明日の検査は受けたくない」とか言わずに，「さしみ食わせろ」と叫んだように思えてならない．さしみ食わせろと言われ，刺身を食べることを許可さえすればそれが患者支援になるとは限らないことを考えさせられる．個人的経験からも，外国に留学したり生活したりする日本人が2～3年刺身が食べられないことを苦にするわけではない．航空機移動は短時間であるにもかかわらず，HACCAPという世界基準があり，これに準拠すれば機内食として刺身や生卵が供されることはないそうである．一般論として加熱食の意義を医学的に検討することは重要であろうが，個々の患者への配慮が必要である．ちなみに，欧米を中心とした複数の研究では加熱食の必要性については一定の結論がなく，いまだ議論が残っている8）．ただし，欧米の研究では野菜や果物をナマで食べて良いかどうかの議論がされているのであって，刺身や寿司を食べて良いかどうかの研究は今のところ見当たらない．
かつては進行非小細胞肺がんといえば入院でのプラチナ併用化学療法くらいしか治療選択肢がなく，概して生存期間は短かったため，生活支援の範囲自体が限定的であった．しかし，治療の進歩により生存期間がめざましく延長した結果，治療中・治療後の新しいケアが求められるようになってきた．本稿の範囲を逸脱するが，局所進行非小細胞肺がんに対しては胸部照射とプラチナ併用化学療法の同時併用が長らく標準治療であったが，最近になってこの標準治療終了後に抗PD-L1抗体である免疫チェックポイント阻害薬の一つデュルバルマブを投与することにより，無増悪生存期間の著明な延長が示されており9），治癒症例の増加も期待されている．このような治療の格段の進歩に伴い，COPDなどと同様の長期的視野にたった生活支援の重要性が浮き彫りにされてきた．本学会所属の看護師，理学療法士が呼吸リハビリを通して研鑽してきた知識・技能を，今後は進行肺がんと闘病する患者・家族に対しても役立てることが強く望まれる．
本原稿は第27回日本呼吸ケア・リハビリテーション学会学術集会（会長：一和多俊男先生）のコーヒーブレイクセミナー（共催：アストラゼネカ株式会社）にて発表した内容を論文化したものであるが，当日の発表にはない内容も多々含んでいる．本論文執筆にあたり同社からいかなる支援も受けていない．
滝口裕一；講演料（ベーリンガーインゲルハイム，アストラゼネカ）；研究費・助成金（ブリストル・マイヤーズ，中外製薬）；奨学（奨励）寄付（小野薬品工業，日本イーライリリー，大鵬薬品工業）
