【背景】挿管人工呼吸器管理されたCOVID-19患者に対する腹臥位により，酸素化の改善を認める症例を多数経験した．
【目的】挿管人工呼吸器管理されたCOVID-19患者に対する腹臥位の効果と有害事象について検討することを目的とした．
【対象と方法】重症COVID-19で人工呼吸器を装着した成人17例を対象とし，1回あたり16時間以上腹臥位を行い，腹臥位前，腹臥位8時間後，腹臥位終了4時間後のP/F ratioを測定した．
【結果】腹臥位実施前と実施8時間後のP/F ratioの最高値との比較で158.3±46.4から291.0±88.8へと有意差（P＜0.01）をもって増加し，実施前と終了4時間後の比較でも272.7±76.7へと有意差（P＜0.01）をもって増加した．腹臥位に直接的に関わる有害事象の発生は認めなかったが，集中治療を行う中で腹臥位に関連する可能性のある，気胸や口腔内在菌菌血症などの有害事象は41％に認めた．
【結論】挿管人工呼吸器管理されたCOVID-19患者における腹臥位は人工呼吸器の貴重な補助手段となり得る．
2019年12月より世界的に流行した新型コロナウイルス感染症（Coronavirus Disease-2019: COVID-19）は日本でも多くの症例を認めた．症状の進行したCOIVD-19患者は重度の低酸素血症に晒される1）．厚生労働省による，新型コロナウイルス感染症診療の手引き第7.1版によると，日本におけるCOVID-19入院患者レジストリ（COVIREGI-JP）では，流行初期（2020年3月～7月）に入院した患者のうち，9％の患者が人工呼吸器管理されたと報告している2）．Fatemehらによると，COVID-19の基本病態が一般的なARDSに類似することから，人工呼吸器管理の補助療法としてAcute Respiratory Distress Syndrome（ARDS）に準じた腹臥位を実施することで，P/F ratioは 56.2 mmHg増加し，腹臥位実施群は28日及び90日死亡率を低下させ，抜管までの期間を短縮すると報告している3）．その他にも腹臥位の有効性については多数報告されており，Zaaqoqらによる重症COVID-19患者におけるVV-ECMO管理下での腹臥位は死亡率の低下と関連していたとする報告や4），人工呼吸器管理となった症例に対して，入院2日以内に腹臥位を行った症例は，それ以外の症例と比較して院内死亡率が低いといったMathewsらの報告がある5）．また，Ee Xin Chuaらによるメタアナリシスでは，挿管か非挿管かを問わず腹臥位によりP/F ratioが改善したとしており6），COVID-19患者に対する腹臥位の短期的な効果と中長期の効果を示唆する報告が多数存在している．今回，当院でも2020年3月よりCOVID-19の重症患者を多く受け入れ，多くの人工呼吸管理症例を経験し，また腹臥位にも積極的に取り組んできた．先行研究と同様に腹臥位によって酸素化の改善が得られた症例が多かったが，同時に多数の有害事象も経験したので，その経験をまとめ，報告する．
2020年6月からの1年間に，COVID-19と診断され当院に入院した重症患者35例のうち，腹臥位を実施した17例を対象とした．対象患者は全例挿管人工呼吸管理で，VV-ECMOでの管理を並行したのは4件であった．人工呼吸器導入により，図1に示す当院における腹臥位実施基準で対象外となり腹臥位を回避した12例と，高齢等の事情により気管挿管を回避した6例については対象から除外した．なお，腹臥位およびVV-ECMO導入の判断については，図1に示す当院で作成したフローチャートに従い判断した．
対象は，COVID-19と診断され，気管挿管に加えて，PEEPを10～20 cmH2OとしてもP/F ratioが100～200の低酸素血症を示し，かつ，日中のスタッフ数が多い時間帯に短時間腹臥位実施トライアルとして腹臥位を4時間実施した際に人工呼吸器非同調などの有害事象が無い症例を対象とした．中止基準は，一般社団法人日本集中治療医学会早期リハビリテーション検討委員会が示す早期リハビリテーション実施中の中止基準7）に準拠し，パンデミックによる緊急対応であったため，当初より終了基準は設けていなかった．1日あたりの腹臥位実施時間は夕方17時～翌日9時頃までの16～18時間とし，実施中は褥瘡予防として顔面の向きを2時間ごとに変更した．顔面やその他の褥瘡多発部位については体圧分散ウレタンフォーム（ソフトナース®）を使用した．また，デバイスや点滴ライン類は可能な限り下敷きとならないよう調整し，心電図モニターを背中に貼付するなど工夫した．動脈血液ガス分析は腹臥位実施前，実施8時間後，終了4時間後に行った．腹臥位の手技については，一般社団法人日本集中治療医学会による腹臥位への体位変換マニュアル8）に準じて実施した．人工呼吸器設定ついては，ARDSに対する腹臥位療法で効果を報告した，Prone Positioning in Severe Acute Respiratory Distress Syndrom（PROSEVA study）9）のプロトコルに準拠し，Assist Control modeを用いた，体重あたり6 ml未満のLow tidal volumeでの管理として，FiO2/PEEP表に基づきそれぞれを設定した．鎮痛鎮静管理は長時間の腹臥位姿勢保持による苦痛軽減と人工呼吸器非同調を回避するため，Richmond Agitation Sedation Scaleで－4以下の深鎮静を目標にフェンタニル及びミダゾラムの濃度と流量を調整し，必要に応じてロクロニウムを48時間以内限定で併用した．治療薬はパンデミック初期より変遷したため，一定の用法用量を規定しなかったが，ステロイド投与は 1,000 mg/dayのパルス療法を導入として，炎症反応や発熱などに応じて体重当たり 2 mg/dayや 1 mg/dayの高用量を使用し，以降はおおよそ週単位で使用量のテーパリングを行った．腹臥位を実施および管理するスタッフは，パンデミック前に腹臥位の実務経験を有するRespiratory Support Team（RST）担当医師，特定集中治療室担当看護師，RST担当理学療法士，臨床工学技士が中心となり，デバイス等に応じて3～6名でチームを編成した．
アウトカムについては以下の2点とした．1点目は酸素化改善の検証として，初回の腹臥位実施前と実施8時間後および終了4時間後のP/F ratioを測定し変化を比較した．2点目は有害事象の検証として，褥瘡，チューブトラブル，ルートトラブル，末梢神経障害等の先行研究で既に報告されている腹臥位療法に直接関与すると考えられる有害事象と，菌血症や縦隔気腫等の腹臥位が直接的に関連しないが集中治療を行う中で発生した有害事象について，発生頻度と内容及び発生時期について調査を行った．
統計解析については，Wilcoxson符号付順位和検定を使用し，解析はSPSS statistics Version 20（IBM）を使用し，統計学的有意水準は5％未満（P＜0.05）とした．
本報告は後ろ向きの検討で，すでに実施された診療内容について診療記録を用いて解析した．結果の公表には個人が特定出来ないよう倫理的に配慮した．また，挿管人工呼吸器管理下におけるCOVID-19患者に対する腹臥位療法は，臨床判断や方法などが未確立な領域であることを踏まえ，ヘルシンキ宣言に示された倫理規範を遵守した．本研究は岐阜県総合医療センター倫理委員会の承認（承認番号：565）を得ている．
表1に患者背景として特性，入院時採血，入院時画像評価，入院後経過，体外循環実施件数・転帰について示す．年齢：59.9±12.2歳，男性：12例（71％），喫煙歴あり：9例（53％），基礎疾患有無：10/17人（59％），基礎疾患の内容：糖尿病：7人 高血圧症：4人 慢性腎不全：1人，BMI: 25.3±3.2 kg/m2，LDH: 476.9±170.2 IU/L，CRP: 7.6±5.5 mg/dL，CTSS（CT Severity Score）: 9.8±1.6，挿管時期：（発症後）5.4±6.6日，挿管前 O2 mask 5 L投与時PO2：55.9±15.3 mmHg，挿管後 腹臥位開始前FiO2：40.5±12.5 mmHg，挿管後 腹臥位開始前 PO2：64.1±5.8 mmHg，挿管後 腹臥位開始前PEEP：12.0±2.0 cmH2O，挿管後 腹臥位開始前P/F ratio：158.3±46.4，腹臥位実施日数：7.3±6.9日，VV-ECMO実施件数：4例（24％），人工呼吸器管理日数：15.4±7.9日，入院日数：39.5±12.3日，死亡：3/17人（18％），自宅退院：12/17人（70％），他院転院：2/17人（12％）であった．なお，APACHEやSOFAなどの重症度スコアについては，パンデミックに伴うCOVID-19専用病棟の新規設立や一般病棟担当看護師による初期対応など，集中治療としての診療体制の整備が不十分であったため，正確なスコアリングが困難と判断し評価項目から除外した．
| ●患者情報 | |
| 年齢，歳 | 59.9±12.2 |
| 性別，男性 | 12/17（71％） |
| 喫煙の有無，人 | 9/17（53％） |
| 基礎疾患の有無，人 | 10/17（59％） |
| 基礎疾患の内容，人 | DM: 7, HT: 4, CKD: 1 |
| BMI, kg/m2 | 25.3±3.2 |
| LDH, IU/L | 476.9±170.2 |
| CRP, mg/dl | 7.6±5.5 |
| ●入院時画像所見 | |
| CTSS | 9.8±1.6 |
| ●入院後経過 | |
| 挿管時期（発症後），日 | 5.4±6.6 |
| 挿管前O2 mask 5 L投与時PO2，mmHg | 55.9±15.3 |
| 挿管後 腹臥位開始前 | |
| FiO2，％ | 40.5±12.5 |
| PO2，mmHg | 64.1±5.8 |
| PEEP，cmH2O | 12.0±2.0 |
| P/F ratio | 158.3±46.4 |
| 腹臥位実施期間，日 | 7.3±6.9 |
| ●体外循環 | |
| VV-ECMO，人 | 4/17（24％） |
| ●転帰 | |
| 人工呼吸器管理日数，日 | 15.4±7.9 |
| 入院日数，日 | 39.5±12.3 |
| 死亡，人 | 3/17（18％） |
| 自宅退院，人 | 12/17（70％） |
| 他院転院，人 | 2/17（12％） |
Average±SD or number（％）
DM：糖尿病 HT：高血圧症 CKD：慢性腎不全
BMI: Body mass index
LDH: Serum lactate dehydrogenase
CRP: C-reactive protein
CTSS: CT severity score
図2に初回の腹臥位実施前のP/F ratioと実施8時間後及び終了4時間後の結果を示す．腹臥位実施前と実施8時間後のP/F ratioは158.3±46.4と288.0±78.4であり両群に有意差（P＜0.01）を認めた．腹臥位終了4時間後のP/F ratioは272.7±76.7であり，腹臥位実施前との比較で両群に有意差（P＜0.01）を認めた．
平均±標準偏差
Wilcoxon符号付順位和検定．＃: P＜0.01
図3に有害事象とその発生時期について示す．有害事象は17例中7例の41％に認めた．腹臥位に直接関連すると考えられる有害事象は認めず，集中治療を行う中で腹臥位に関連する可能性がある有害事象として，重複事例も含め，VV-ECMO中の後腹膜出血1件，口腔内在菌菌血症3件，縦隔気腫4件を確認した．有害事象発生時期は平均5.5±3.2日であった．
今回の検討では，挿管人工呼吸器管理されたCOVID-19患者に対して腹臥位を実施した結果，短期的な酸素化の改善と持続効果を認めた．また，腹臥位に直接的に関わる有害事象は発生しなかったが，菌血症や縦隔気腫等の有害事象を認めた．
まず，腹臥位による酸素化改善について考察する．Ziehrらの報告では，挿管人工呼吸器管理されたCOVID-19患者への腹臥位において，実施前後のP/F ratioは150から232へと短期的に改善し，腹臥位終了後においても217と高値を示し，酸素化改善の持続効果もあると報告している10）．今回の対象患者では，腹臥位前後において，P/F ratioは158から291へと有意な改善を認め，腹臥位後は273と持続効果も認められた．COVID-19に対する腹臥位の効果については先行研究が多く存在し，一般的なARDSに対する腹臥位と近い効果を示すとされている．Langerらの多施設研究においては，腹臥位を実施した78％の患者においてP/F ratioが20以上増加したと報告しており11），Shelhamerらのメタアナリシスにおいては，COVID-19による中等度から重度のARDS患者の腹臥位はP/F ratioの改善に関連し，初回実施時のP/F ratioは平均36.4の改善を示したとしている12）．当院においても，ARDSに準拠した腹臥位を実施することで，先行研究と同様に腹臥位による酸素化の改善が得られた．一方，P/F ratioの改善の程度については，Langerらの報告とShelhamerらの報告が2桁の改善であるのに対して，当院とZiehrら報告では3桁の改善を示した．この差については，腹臥位実施前のP/F ratioが関連していると考えた．Langerらの報告とShelhamerらの報告においては，腹臥位実施前のP/F ratioが150未満の患者群を対象としているが，当院とZiehrら報告においては，腹臥位実施前のP/F ratioが150を超えている段階で腹臥位を導入している．重篤な低酸素血症を呈する前に腹臥位を導入したことで，酸素化の改善幅を拡大した可能性がある．なお，図1に示す通り，当院においては症状進行予防の観点からP/F ratioが200を下回った段階で腹臥位を考慮するプロトコルとしている．
次に，腹臥位による有害事象について考察する．PROSEVA study9）やARDS Prone Position Networkによる報告13）において，一般的なARDSに対する腹臥位に直接関わる有害事象として，褥瘡，予定外抜管，気管チューブ閉塞，ライン類のトラブル，眼球損傷，末梢神経損傷，心停止といった種別の有害事象を報告しているが，今回の対象患者においてはこれらの有害事象は認めなかった．また，腹臥位の実施期間について，PROSEVA studyにおける腹臥位グループの患者は1回平均17±3時間の腹臥位を施行し，1患者あたりの平均腹臥位実施日数は3.3日程度としているが，今回の患者群においては平均7.3±6.9日であった．疾患や治療特性としての差異があると考えられるが，比較的長期間にわたり腹臥位を実施することとなった．比較的長期にわたる腹臥位実施期間の反面，患者ごとの個室隔離対応という環境下において，介入人員や頻度に制限がかかるなか，腹臥位に直接起因する有害事象は認められなかった．これは当院における腹臥位に対する習熟度の高さを示していると考える．パンデミック前に腹臥位の実務経験を有するスタッフがチームを編成し，発生が予想される有害事象をスタッフ間で共有し対応することで，腹臥位に直接起因する有害事象の予防が可能であった．
次に，腹臥位に直接関与しないと考えられるが，集中治療を行う中で発生したと考えられる有害事象について考察する．今回の症例においては，17例中7例の41％に口腔内在菌菌血症や縦隔気腫といった一般的なARDSに対する腹臥位では報告されていない種別の有害事象を認めた．
口腔内在菌菌血症は感染症科医師による各種除外診断にて診断され，誘因は主にステロイドの長期投与によるものと判断されている．その他の誘因として，腹臥位中は口腔内の観察が困難であり，加えて唾液腺や口腔周囲組織の物理的圧迫などが考慮されるが，当院においては，腹臥位中は2時間毎に顔面の向きを変更し除圧を行い，腹臥位中もアプローチ可能な範囲で口腔内の観察を行っている．仰臥位管理中の口腔ケアは特に入念に実施し，洗浄部位は歯牙のみならず舌や口蓋，歯肉周囲もスポンジブラシ等を用いて入念な口腔ケアを行っており，口腔ケアの不足が口腔内在菌菌血症を発生させたとは考えにくい．また，口腔内在菌菌血症と診断された3例については，口腔内の潰瘍は確認されておらず，歯肉や舌の損傷は認めず，潰瘍や口腔内の褥瘡等による菌血症の誘因も考えにくい．口腔内在菌菌血症と腹臥位の直接的な関連は不明であると考える．
図3に口腔内在菌菌血症の発生時期について示す．口腔内在菌菌血症の発生時期は他の有害事象よりも遅れて発生し，グラフの後半部分に集中している．長期間かつ高用量のステロイド投与が直接的な誘因と診断されているが，腹臥位が長期化した場合には，通常よりも更に菌血症症候に注意を払い，入念な口腔ケアと観察を実施し，腹臥位中の口腔内洗浄の実施を追加するなど，オーラルケアの充実を図る必要があると考える．
縦隔気腫は有害事象が発生した7例の内4例と最も多く認めたが，先行研究において，腹臥位により圧外傷が有意に増加するという報告は確認できない．また，腹臥位と圧損傷との因果関係や圧損傷による危険性を示した報告も無く，腹臥位と圧外傷との直接的な関連は不明である．ただし，Guvenらの報告では，一般的なARDSに対する人工呼吸器管理における圧外傷の発生率は6.5％であるのに対し，COVID-19においては13％の発生率であり，一般的なARDSと比してCOVID-19は圧外傷の頻度がやや多いと報告している14）．当院において発生した縦隔気腫についても，高いPEEPやステロイド投与を行うCOVID-19の治療特性として発生した有害事象と考えているが，今後は，圧外傷を意識した慎重な人工呼吸器管理を基礎として，経肺圧測定や電気的インピーダンス トモグラフィ（EIT）などによる肺内圧の評価や人工呼吸器同調性の改善を試みる工夫が必要であると考える．
最後に，今後の課題について述べる．今回，挿管人工呼吸器管理されたCOVID-19患者に対し，プロトコル使用下に腹臥位を実施することで，短期的な酸素化改善と持続効果を得ることが可能であった．しかし，腹臥位の有効性が論じられる一方，先行研究を含め，生存率などのハードアウトカムについては必ずしも腹臥位が良好という結論は導き出されていない．Mathewsらによるコホート研究では，腹臥位によってARDSを伴う人工呼吸器管理されたCOVID-19患者の死亡率を低下させるとしているが5），Ee Xin Chuaらによる非挿管患者も含めたメタアナリシスでは，腹臥位実施患者における死亡率のエビデンスレベルは低く，挿管群のサブグループ解析においては有意ではなかったとしており6），一定の見解が得られていない．生存率等のハードアウトカムについて，明らかにすることが今後の課題である．
また，今回の患者群においては有害事象が複数の症例において発生した．腹臥位に直接関連する有害事象については，習熟度の高いチームで対応することで予防し得た一方，集中治療におけるCOVID-19の治療に関連して発生したと考えられる有害事象が複数発生した．これらの有害事象については，ステロイドの用法用量の検討，菌血症症候の早期把握，腹臥位実施期間の明確化，オーラルケアの更なる充実，圧外傷を意識した慎重な人工呼吸器管理方法の検討などを行い，有害事象との関連と防止効果について明らかにすることが今後の課題となる．
本論文発表内容に関して特に申告すべきものはない．
