3．造血因子エリスロポエチンに関わる研究の進展－多様な生理活性と医薬品開発－

抄録

はじめに

　エリスロポエチン（erythropoietin, EPO）は赤血球造血因子であり¹⁾、腎性貧血患者の貧血治療薬として、大成功を収めたバイオ新薬である。EPOは主として赤血球前駆細胞であるcolony forming-unit erythroid（CFU-E）に作用し、その増殖・分化・生存促進因子として機能することで、赤血球量を調節する。EPOは胎児では肝臓で、成体では腎臓で産生され、骨髄中に存在する前述の赤血球前駆細胞に作用する。EPOの主要な産生制御因子は低酸素である。即ち、大量の出血や酸素の薄い高地において酸素不足に陥ると、末梢への酸素供給が低下するため、EPOを発現させて、酸素を運ぶ赤血球量を増やそうとする機構が働く。このEPOの腎臓での低酸素誘導は後で述べるように一過的であり、必要以上に赤血球を作り続け、血管に血球が詰まることがないように制御されている。ところがスポーツ界ではEPO投与により、運動に際して利用できる酸素量を増やすことで、目に見えてパフォーマンスが上昇するため、ドーピング薬として使う場合があり、下手をすると赤血球が増えすぎて、血管につまり、心筋梗塞により命を落とすことになる。なお、後述のようにEPOは神経栄養因子、血管形成促進因子としても機能し、それに応じた組織でも産生され、目的に応じた発現制御を受ける。

　さて、EPOは糖タンパク質であり、糖鎖末端のシアル酸が血中安定性、in vivoでの活性に重要な働きをするため、組換え体EPOを生産するにあたり動物培養細胞を用いる必要がある。なお、糖鎖はヘテロジェニティーがあるため、組換え体の品質管理には苦労を要する。

　本稿ではEPO遺伝子のクローニングに始まり、組換え体の生産、EPOの新機能、改変型EPOの生産など、EPOをめぐる一連の研究の進展について概説する。また後半ではEPOの低酸素依存的発現に関わるHypoxia-inducible factor（HIF）について、簡単に触れることにする。

　なお、EPOに関しては良い総説、書籍があるので、興味をお持ちの方はそちらをご覧頂きたい^1-3)。また本稿では概要を把握して頂くことを目的としているため、参考文献には日本語の総説や、オリジナル論文よりも最近の総説を記載したケースがあることをご了解頂きたい。