非臨床試験における心毒性マーカーとしての心筋トロポニンTの有用性の検討

抄録

[目的]心筋トロポニンT(cTnT)は臨床試験において心筋傷害のバイオマーカーとして用いられ，非臨床試験においても心毒性評価の新規バイオマーカーとして注目されている。今回，薬物誘発性のラット心筋障害のバイオマーカーとしてのcTnTの有用性を，検出感度を指標として他の心筋傷害バイオマーカー(CK-MB，LDH_{1, 2})と比較した。
[方法]6週齢の雄性F344ラットに，isoproterenolを0.1，0.2，0.6及び2mg/kgの用量で単回静脈内投与した。投与後1時間(Group 1)及び投与後24時間(Group 2)に解剖し，心臓の病理組織学的検査を行った。Group 1では投与後1時間に試験紙を用いた全血中のcTnT，血漿中のCK-MB及びLDH_{1, 2}を測定した。Group 2では投与後1，4及び24時間にcTnT，投与後24時間にCK-MB及びLDH_{1, 2}を同様に測定した。
[結果]Group 1：投与後1時間に最低用量の0.1mg/kgからcTnTが陽性反応を示した。0.6mg/kg以上でCK-MB 及びLDH₂がいずれも軽度ながら上昇した。最高用量の2mg/kgまで心臓に病理組織学的変化は認められなかった。Group 2：投与後1時間に最低用量の0.1mg/kgから，投与後4時間に0.6mg/kg以上で，投与後24時間では2mg/kgでcTnTが陽性反応を示した。投与後24時間に0.2mg/kg以上でCK-MBが，2mg/kgでLDH_{1, 2}がいずれも軽度ながら上昇した。0.2mg/kg以上で炎症性細胞浸潤を伴う心筋の変性/壊死が認められた。
[考察]ラットにisoproterenolを単回投与した結果，cTnTは他の心毒性バイオマーカーの変化，あるいは心臓の組織学的変化に比較し，低用量あるいは早期に陽性反応を示した。以上の結果から，全血中のcTnT試験紙測定は，心筋傷害の検出感度の観点から，非臨床試験の心毒性評価において有用であると考えられた。