【目的】我々は昨年の本学会において、ラット非遺伝毒性発がん物質である動物用駆虫薬oxfendazole(OX)を反復投与した肝では、酸化ストレス応答性の遺伝子発現変動が惹起されることを報告した。今回、OXの発がん機序における酸化ストレスの関与を詳細に検討するため、肝二段階発がんモデルを用いて実験を行なった。【方法】6週齢の雄性F344ラットにDENを単回腹腔内投与し、投与2週後からOX(500ないし0ppm)を6週間混餌投与した。OX投与1週後には2/3肝部分切除を施した。採取した肝臓についてGST-P陽性細胞巣の定量解析を行なった。さらに、代謝・酸化ストレス関連遺伝子の発現解析についてreal-time RT-PCR法により測定すると共に、脂質過酸化レベル(TBARS法)、酸化DNA損傷レベル(8-OHdG; HPLC-ECD法)、単離肝ミクロソームからの活性酸素種(ROS)産生レベル(H2DCFDA)をそれぞれ測定した。細胞増殖活性については、PCNA免疫染色による陽性細胞数の計測により評価した。【結果】OX投与により肝重量及びGST-P陽性細胞数の有意な増加が認められた。代謝・酸化ストレス関連遺伝子については、第一相薬物代謝酵素(Cyp1a1、Cyp1a2)に加え、酸化ストレス応答性転写因子Nrf2により発現調節されることが知られている抗酸化遺伝子を含む第二相系薬物代謝酵素(Nqo1、Gpx2、Afar、Yc2、Gstm1)の各遺伝子において有意な発現増加が認められた。さらにTBARS、8-OHdGレベル並びに単離肝ミクロソームからのROS産生はいずれも有意な増加を示した。加えて、OX投与によりPCNA陽性細胞数の有意な増加が認められた。【考察】OXによる肝発がん促進機序には、その代謝過程で生じる酸化ストレス並びに細胞増殖の亢進が関与している可能性が示唆された。
