抄録
【目的】これまでに我々は，etoposide (ETP) の反復経口投与によって，RhoA/ROCK 経路の活性化を介し，小腸における P-glycoprotein (P-gp) の発現量ならびに薬物排出活性が増加することを報告している。しかしながら，ETP による RhoA/ROCK 経路の活性化が，小腸 P-gp の発現量を変動させる機序については未だ不明である。近年，ezrin/radixin/moesin (ERM) が，P-gp の細胞膜上での安定発現・機能制御において重要な役割を果たすことが報告されている。興味深いことに，RhoA が ERM の活性化機構を制御することならびに ROCK が ERM のリン酸化反応を担う主要なキナーゼであり，活性化した ERM をリン酸化することによって，その活性型状態の持続時間を延長することも知られている。そこで本研究では，ETP の反復経口投与による RhoA/ROCK を介した小腸 P-gp の細胞膜上での発現調節機構における ERM の関与について検討を行った。
【方法】4 週齢の ddY 系雄性マウスを用い，ETP (10 mg/kg/day, p.o.) は 7 日間反復投与した。また，RhoA 活性化の指標となる細胞膜移行を阻害する rosuvastatin および ROCK 活性を阻害する fasudil (いずれも 5 mg/kg/day, p.o.) は，ETP と同時に反復投与した。また，各タンパク質発現は western blot 法によって解析した。
【結果・考察】ETP の反復経口投与終了 24 時間後，小腸の細胞膜画分における ERM および phosphorylated ERM (p-ERM) の発現量は，ETP 未処置の対照群と比較して有意に増加した。一方，ETP による ERM または p-ERM の増加は，rosuvastatin または fasudil を併用投与することによって，それぞれ有意に抑制された。さらに，ETP による同画分における P-gp の発現増加は，いずれの阻害薬の併用投与によっても有意に抑制された。以上の結果から，ETP の反復経口投与による小腸における P-gp の発現増加機構には，RhoA/ROCK 経路を介した ERM の活性化ならびにそのリン酸化が関与することが示唆された。
