抄録
中枢神経系に対する薬物有害反応としては、痙攣発作、鎮静、運動失調、震え、疲労、めまい、頭痛、嘔吐、薬物乱用、不安、無気力、認知機能障害などがあげられるが、動物行動を用いた非臨床試験で予測可能と考えられるのは、痙攣発作、鎮静、運動失調、震えなどだけであり、他の副作用については臨床試験の遅い段階で明らかとなるために、医薬品開発にとって大きなハードルとなっている。そこで、我々は、中枢神経機能に欠かすことができない「シナプス機能」に着目し、培養神経細胞を用いて、シナプス機能の異常を定量的にハイスループットで測定し、痙攣発作、鎮静、運動失調、震えなどの予測に加え、不安や認知障害の予測などを可能とするin vitroの試験法開発を目指している。本シンポジウムではまず、ラットおよびマウス胎仔より作成した培養神経細胞標本における突起成長およびシナプスの成熟過程を概説し、次にシナプス可塑性に必須な安定化アクチンのシナプス後部における集積度を、神経細胞特異的アクチン結合タンパク質ドレブリンAを指標として定量的に計測する方法を紹介する。さらに、シナプスの成熟および機能に及ぼすいくつかの薬物の効果を現在開発中の方法を用いて測定した具体例を示す。加えて、ヒトiPS細胞由来神経細胞の培養系の成熟過程と、その突起成長に及ぼすいくつかの薬物効果の具体例も示す。最後に、培養神経細胞を用いた薬物有害反応の試験法開発への課題について考察する。
