抄録
医薬品の開発中止事例の多くを占めるのは、安全性への懸念によるものであり、そのなかで心血管系への影響と並んで多いのが肝毒性によるものである。製薬企業各社は、医薬品開発の早期段階から、種々の手法により開発候補化合物の肝毒性ポテンシャルを把握し、より安全な化合物の選択に注力している。医薬品を含む化学物質による肝障害発症メカニズムの解明は、近年、急速な進歩を遂げており、製薬企業各社はメカニズムを念頭に置いた効率的なスクリーニング系を導入している。本ワークショップでは、肝障害スクリーニングに関して、演者の皆様に研究の最新動向をお話しいただく。それに先立ち本講演では、主にin vitroの肝障害スクリーニング系の現状について総括する。使用細胞は、正常ヒト新鮮肝細胞が理想的であるが、多くの化合物を評価する場合にはコスト的問題がある。ラット初代培養肝細胞も使われるが利便性に問題があり、コスト面と利便性の面から株化細胞であるHepG2細胞の報告が多い。他には、HepaRG、L-02などの株化細胞が使用されている。本講演では使用される各細胞の長所と短所についてiPS細胞由来肝細胞を含め述べる。培養システムでは、2次元培養から、代謝酵素活性を高く維持できる3次元培養あるいはbioreactorの報告も増えつつある。また、サンドイッチ培養のように微小胆管を形成させることで、胆汁うっ滞の評価に使用できる系も確立され、汎用されている。肝細胞のみでなく、クッパー細胞などとの共培養、サイトカインなどの添加による培養系も肝障害発症メカニズムの面から導入されている。エンドポイントとしては、肝障害の重要な標的とされるミトコンドリア毒性、さらに酸化ストレスの指標となるROS、GSHの検出、アポトーシスの検出など、必要に応じた項目が選択され使用されている。
