抄録
眼毒性はQOLを大きく損なう有害事象であり，特に網膜細胞の壊死性病変の回復性は無いことから，医薬品開発において非臨床試験の段階で早期に検出・評価することが極めて重要である。非臨床試験において，網膜毒性を検出する方法として，網膜電位測定（ERG）が用いられるが，前日からの暗順応や麻酔が必要であるなど，煩雑である上に，限局性の網膜障害の場合には変化を捉えられないことから，より簡便且つ鋭敏な毒性検出法の確立が求められる。昨年の本学会で，我々は視細胞のアポトーシスを誘導するN-メチル-N-ニトロソ尿素（MNU）網膜障害モデルを用い，血清中miR-96-5p, -124-3p, -183-5pが，ERGと同程度の感度で上昇することを報告した。本研究では，これら3つを含めた血清中microRNA（miRNA）の網膜毒性マーカーとしての有用性を確認するため，別のタイプの網膜障害モデルにおける血清中の変動を検討した。
網膜色素上皮細胞に酸化ストレスを誘導するヨウ素酸ナトリウム（NaIO3） 10, 30 mg/kgをF344ラット（雄，8週齢）に単回静脈内投与し，投与後1週間まで，経時的にERG，眼科学的検査ならびに眼球の病理組織学的検査を実施した。また，投与後6，24，及び48時間，1週間に採取した血清からmiRNAを抽出し，定量的RT-PCR法で測定した。その結果，30 mg/kg群では投与後24時間にERG波形の減弱と網膜色素上皮細胞の変性／壊死がみられた。投与後1週間ではERG波形の消失と色素上皮細胞の変性・壊死に伴う視細胞層の配列異常がみられたが，明らかな視細胞の壊死･消失は認められなかった。10 mg/kg群では，いずれの検査においても変化がみられなかった。血清中miRNAの発現解析では，30 mg/kgまでいずれのmiRNAも有意な変動を示さなかった。以上の結果から，血清中miR-96-5p, -124-3p, -183-5pは，視細胞の細胞死時に特異的に上昇することが示唆された。
