抄録
【目的】メチル水銀(MeHg)はタンパク質のシステイン残基と容易に共有結合し, 付加体を形成する(S-水銀化). MeHg曝露量の増加によりタンパク質のS-水銀化が過剰に行われると, レドックスホメオスタシスの撹乱に伴う被修飾タンパク質の担う細胞機能が破綻し, これがMeHgによる毒性発現の主因と考えられている. 近年, 我々は東北大・赤池教授らとの共同研究により, 生体内において非常に高い求核性/抗酸化性を呈する活性イオウ分子 (Reactive sulfur species, RSS)の存在を明らかにした. このことはRSSが生体内のレドックスホメオスタシスの鍵分子であることを示唆している. さらに我々はRSSがMeHgと代償的に反応することでMeHgのイオウ付加体である(MeHg)2S形成を介して, MeHgを捕獲・不活性化することを示した. 以上を統合すると, 本来, レドックスホメオスタシスを担っているRSSがMeHgの生体内侵入により消費され, MeHg自身は不活性化されたにも係わらず, 生体は結果的にレドックスバランスが撹乱されていると考えられた. そこで本研究はMeHg毒性に対する生体内RSSの役割を検討した.
【結果・考察】生体内RSS主要産生酵素であるcystathionineγ-lyase (CSE) の遺伝子欠損マウスは野生型マウスでは中毒症状が見られないMeHg 曝露量に対し運動失調などの中毒症状を示した. 野生型に比べCSE欠損マウスではRSS産生の減少に起因してレドックスバランスが低下していることが想定され, さらにMeHgの生体内侵入により, RSSがMeHgで捕獲されてレドックスホメオスタシスの破綻が起きている可能性が本研究結果より示唆された. 今回観察された中毒症状とRSS低下との因果関係について現在検討中である.
