カドミウムの毒性発現分子機構に関する研究

抄録

　カドミウムはイタイイタイ病の原因物質であり、腎臓をはじめ骨、呼吸器、循環器および生殖器などに重篤な障害を引き起こす。特に、腎臓の近位尿細管障害は慢性カドミウム中毒患者に共通して認められる。一方、カドミウムの毒性発現機構に関する研究は、国内外の様々な研究グループによって長年にわたって進められてきた。特にわが国においては、イタイイタイ病を代表とするカドミウム公害により一般地域住民が深刻な健康被害を被ったという苦い経験から、カドミウム毒性に関する研究が活発に行われてきた。しかしながら、その分子レベルでの毒性発現機構については、ほとんど解明されていないのが現状である。このような背景のもと、カドミウムの毒性発現に関与する標的分子の特定とその分子機構解明という難題に取り組んできた。

　DNAマイクロアレイ法やProtein/DNAアレイ法による網羅的解析およびRNA干渉法等を駆使することによって、正常腎近位尿細管上皮細胞やカドミウム長期曝露マウスの腎臓において、カドミウムがUBE2D family（ユビキチン転移酵素：E2、p53のユビキチン化に関与）の発現抑制を介してp53タンパク質を過剰蓄積させ、p53依存的なアポトーシスを誘導することを新たに見いだした。しかも、カドミウムによるp53タンパク質の過剰蓄積は、カドミウムがUBE2D family遺伝子の発現を抑制することで、p53タンパク質のユビキチン化が阻害され、プロテアソームでのp53の分解が滞ることに起因することを立証した。さらに、カドミウムが転写因子YY1やFOXF1の転写活性を阻害することで、その下流遺伝子であるUBE2D family遺伝子の発現を抑制することも明らかにした。

　YY1やFOXF1以外にも、カドミウムによって顕著に活性が低下し、カドミウム毒性に関与する転写因子としてARNT、MEF2A、GATAファミリー（GATA1, GATA3, GATA6）およびHIF-1を新たに見いだすことに成功した。ARNTおよびMEF2Aについては、カドミウムがARNTの転写活性を阻害することでその下流遺伝子であるBIRC3（アポトーシス抑制因子）の発現を抑制しアポトーシスを誘導すること、MEF2Aの転写活性阻害ではGLUT4やCDKN2Aの発現抑制によって毒性を示すことを明らかにした。しかも、カドミウムがMEF2Aの転写活性阻害を介してGLUT4の発現を抑制し、その結果、細胞内グルコースレベルを低下させて毒性を示すことも立証した。また、カドミウムは造血因子の一つであるエリスロポエチン（EPO）の産生低下によって腎性貧血を引き起こすことが知られている。EPO遺伝子の発現はHIF-1によって制御されており、カドミウムがHIF-1の転写活性阻害を介してEPOの産生を抑制することも明らかにした。

　このように、必ずしも明確にされていなかった分子レベルでのカドミウム毒性発現機構について、種々の転写因子を標的とする新たなカドミウム腎毒性発現機構を明らかにした。しかしながら、カドミウムの毒性発現分子機構は、一部が解明されたに過ぎず、全容解明に向けて更なる研究が必要である。