ポリペプチド系抗菌薬によるフェロトーシス誘導機構の解明

抄録

近年新たに提唱されたプログラム細胞死であるフェロトーシスは、鉄依存的な過酸化脂質の蓄積によって引き起こされる非典型的細胞死の一つである。癌細胞では細胞内の鉄濃度が高いことから、フェロトーシス誘導によって癌細胞を選択的に排除するという新たな癌治療戦略に大きな注目が集まっている。しかし、実際に抗癌剤として使用できるフェロトーシス誘導剤は存在しない。当研究室ではフェロトーシス誘導剤の探索を行い、ポリペプチド系抗菌薬の一つであるpolymyxin B (PMB) がフェロトーシス誘導能を有することを新たに見出した。そこで、PMBを用いた新たな癌治療戦略の構築を見据え、フェロトーシス誘導機構の解明を目的として研究に着手した。

ヒト線維肉腫細胞株HT1080を用いた解析の結果、PMBはオートファジーの一種であるフェリチノファジーを誘導し、鉄貯蔵タンパク質ferritinの分解により細胞内遊離鉄を増加させて、フェロトーシスを誘導することが判明した。次に、フェリチノファジーの誘導因子であるNCOA4に着目し、PMBによるフェリチノファジー誘導機構を解析した。NCOA4は鉄欠乏時、転写依存的に増加することでフェリチノファジーを誘導し、鉄を補給する役割があるが、興味深いことに、PMBは鉄が十分に存在する状況においても、NCOA4の発現量を翻訳依存的に増加させ、フェリチノファジーを誘導することが明らかとなった。本研究の結果から、PMBがフェリチノファジー依存的にフェロトーシスを誘導することを新たに見出した。PMBは既に承認された医薬品であることから、フェロトーシスを標的とする抗癌剤として実際に応用できる可能性が示された。さらに本研究成果は、PMBの構造展開による新規化合物の合成や、本研究を基盤とした新たな癌治療標的の同定により、従来の抗癌剤とは異なる作用機序を持つ革新的な抗癌剤の開発に繋がる。