染色体工学技術による毒性研究最前線

抄録

哺乳類細胞や動物に外来遺伝子を発現させるためのベクターの開発は遺伝子機能を解析するためのツールであるばかりでなく、産業や医療への応用面でも重要な役割を果たしてきた。従来のトランスジェニック技術では、導入可能なDNAは通常数百kbが限界であり、1Mbを超える大きさを持つ遺伝子や遺伝子クラスターの導入は不可能であった。これらの問題を解決するために、巨大なヒト遺伝子、複数のヒト遺伝子を比較的安定な形で導入可能であるヒト人工染色体（HAC）およびマウス人工染色体(MAC)の開発を染色体工学技術を用いて行ってきた。これまでにヒトジストロフィン遺伝子(2.5Mb)、ヒト薬物代謝酵素遺伝子クラスター(1.5Mb) 、ヒト抗体遺伝子群（3.5Mb）等を上記HAC/MACベクターに搭載することに成功している。さらに、HAC/MACへ巨大遺伝子を搭載した、いわば「Designed Chromosome」をマウスやラットに導入することで「Designed Animal」を作製してきた。それらの動物を活用し、薬物動態研究、毒性研究、抗体医薬品シーズの作製等、に取り組んできた。さらに、「Designed Chromosome」を用いた「Designed Cell」による基礎研究から応用研究にも取り組んでいる。本発表では、これまで開発してきたHAC/MAC技術による創薬支援ツール（ヒト抗体遺伝子を保持する完全ヒト抗体産生動物、ヒト薬物代謝酵素を発現するモデルマウス・ラットや細胞など）と、ゲノム合成および人工染色体の融合技術について、生物・医学研究への活用も交えながら紹介する。