核酸医薬品のクラスエフェクトとして認められる毒性の一つとして、補体の活性化が知られている。多くのホスホロチオエート型アンチセンス核酸では、補体活性化経路の副経路のH因子との相互作用により補体の活性化が起こり、その作用には種差があることが報告されている。特にサルなどの霊長類では補体活性化が起こりやすいが、ヒトや齧歯類などその他の動物種では補体活性化はほとんど認められない。本研究では、核酸医薬品開発時にカニクイザルで認められうる補体活性化について、ヒトへの外挿性を考察する上で有用と考えられるin vitro 補体活性化評価系の構築とバリデーション試験を実施した。
陰性対照核酸1種類あるいは陽性対照核酸3種類の被験液をカニクイザル及び健康成人ボランティアから採取した凍結血清に一定の比率で混合し、37℃で1時間曝露し、血清中のC3a, Bb及びC5aを測定した。その結果、陰性対照核酸では、カニクイザル及びヒトでいずれの補体も上昇は認められなかった。陽性対照核酸では、カニクイザルでは3種類の核酸でいずれの補体も上昇がみられ、ヒトでは2種類の核酸でC3a及びBb、3種類の核酸でC5aの軽微な上昇が認められた。in vitroにおける補体の上昇の程度はカニクイザルの方がヒトより明確に高く、これまで報告されている補体活性化の強度の差異を再現する結果と考えられた。以上のことから、今回確立したin vitro補体評価系は、核酸医薬品による補体活性化作用の種差とヒトへの外挿性 の考察に用いることが可能な系であることが示唆された。
