妊娠期ヒ素曝露による次世代精子のDNAメチル化変化

抄録

近年多くの研究から、環境因子による将来世代への影響が懸念されている。このような世代間の影響伝搬の分子メカニズムはまだほぼ未解明であるが、父性経由、すなわち精子を介する影響の伝搬は精子のエピゲノムが担うと考えられている。

我々は、次世代への健康影響が報告されている環境化学物質であるヒ素を対象に、次世代影響メカニズム解析をすすめている。これまでに、オスが成長後に肝腫瘍を発症しやすいC3Hマウスで、妊娠中に無機ヒ素を投与すると、その仔世代F1のオスを介して孫世代F2で肝腫瘍が増加することを見出だした。また、妊娠期ヒ素曝露によって、F1精子は対照群と比較しゲノムワイドなDNA低メチル化状態となり、メチル化が低下したCpGは特にレトロトランスポゾンのLINEとLTRで増加することを明らかにした。レトロトランスポゾンのメチル化低下は有害な転移活性につながり、体細胞では発がんへの関与が報告されていることから、F2での肝腫瘍増加のメカニズムに一部寄与する可能性が考えられる。さらに、F2胚及びF2精子のメチル化を検討した結果、F2胚ではF1精子のメチル化状態が維持されるのに対し、F2精子ではF1精子のメチル化状態がキャンセルされることがわかった。C3Hマウスの妊娠期ヒ素曝露の実験系では、F3世代では肝腫瘍が増加しないことが明らかになっており、F2精子の結果は上記の考察を支持している。

また、F1生後6日の精巣から単離したA型精原細胞のDNAメチル化状態の検討も開始した。ヒ素群F1のA型精原細胞ではゲノムワイドなDNA低メチル化が観測されたが、F1精子と異なりLINEで低メチル化CpGが増加しなかった。A型精原細胞以降の精子形成過程においてDnmtやTet発現のダイナミックな変化が報告されており、これらがヒ素の影響を受けることでF1精子での低メチル化CpGの増加につながる可能性が示唆された。