肥満，特に内臓脂肪の過剰蓄積は動脈硬化をはじめとする心血管病の発症基盤として重要である．脂肪組織は

と総称すべき生理活性物質を分泌する内分泌臓器であり，肥満が起因となるの産生異常が肥満症の病態に関与することが明らかになってきた．本稿では，最近注目されている心血管疾患を制御するについての知見を紹介する．

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これまで脂肪細胞は単に余分なエネルギーの貯蔵庫としての働きしか知られていなかったが，様々な（adipocyte+cytokine）を分泌することができる内分泌器官として認識されるようになった．近年特に，はメタボリックシンドロームと呼ばれる生活習慣病（糖尿病・肥満・高血圧・動脈硬化症・心筋梗塞等）と密接に関係することが明らかとなり注目を集めるようになった．一方，最近ビスファチン，バスピン，オメンチン，ケメリン，ネスファチン等の新規が同定され，その役割に関する研究がなされている．しかし，それらの研究の大部分は臨床疫学的研究であり，血管系の病態生理に関する基礎的検討はほとんどなされていない．そこで我々のグループは，上記のが，（1）血管炎症性障害および，（2）生理的血管作用（収縮・弛緩機構）に，どの様に関与するかの検討を開始した．これらの結果を含む新規の研究成果は，ヒトの生活習慣病コントロールに関係する創薬や治療法開発の重要な標的となると考えており，またその焦点として心血管系における生理的および病態生理的役割の解明が重要である．

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過食・運動不足という現在の生活習慣は,糖尿病,高脂血症,動脈硬化症といった代謝異常症候群を発症させる.脂肪組織は,生活習慣に応じて,量的・質的に最もダイナミックに変化する組織である.近年,脂肪組織が生理状況に応じて種々の内分泌因子()を産生・分泌し,糖・脂質代謝,動脈壁の恒常性維持に重要な役割をはたしていること,生活習慢の変化によるの産生異常が,糖尿病,高脂血症,動脈硬化症を引き起こすこと,そして血中濃度の是正が上記疾患群の治療に結びつくことが証明された.

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我が国における糖尿病と血管合併症増加の原因として、肥満の関与は周知の事実である。我々はその病態の分子機構を明らかにするためヒト脂肪組織発現遺伝子の解析を行い、脂肪組織が様々な生理活性ペプチド（）を分泌する臓器であることを明らかにした。とは、脂肪細胞特異的なレプチンやアディポネクチンに加え、従来脂肪組織に発現するとは考えられていなかった、サイトカイン、ケモカイン、炎症反応蛋白、線溶系調節因子などを含む概念である。そもそも腫瘍壊死因子（TNF）-alphaは細胞致死物質として同定された病原体や腫瘍に対する生体防御因子であるが、脂肪組織においても発現していること、その作用を中和するとインスリン抵抗性が改善することが報告され、インスリン抵抗性発症に関与する重要な因子であると位置づけられている。アディポネクチンは、ヒトにおいてその血中濃度がインスリン感受性と正相関し糖尿病患者において低値であること、欠損マウスが高脂肪高蔗糖食により糖尿病を発症することより、過栄養状態での血中濃度低下が糖尿病発症の原因となると考えられる。また、TNF-alphaは脂肪細胞におけるアディポネクチン発現を抑制し、アディポネクチンはマクロファージのサイトカイン産生の内TNF-alphaを特異的に抑制した。従って、炎症性の増加と抗炎症性因子アディポネクチンの低下という内分泌異常が、糖尿病発症に重要であると考えられる。糖尿病発症に加え、低アディポネクチン血症は動脈硬化の危険因子であることも明らかとなっている。アディポネクチンの作用をヒト血管壁構成細胞初代培養系およびモデルマウスで検討したところ、アディポネクチンは血管が傷害を受けると局所に集積して血管内皮細胞・血管平滑筋細胞・マクロファージに作用して過剰な血管リモデリング反応を抑制する作用を有していた。最近、アディポネクチンは血管内皮機能障害や心筋リモデリング異常にも関与することが明らかとなってきた。糖尿病の成因と病態において、脂肪細胞が液性因子を介してインスリン抵抗性や心血管リモデリングに作用するとの観点から、アディポネクチンを中心として研究につき詳解したい。

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脂肪組織から分泌されるは，肥満症の病態に深く関与している．最近，Secreted frizzled-related protein 5（Sfrp5）は，脂肪組織に高発現するであり，脂肪組織における炎症反応を抑制し，全身代謝異常に防御的に作用することが明らかとなった．Sfrp5は肥満に伴う代謝異常の病態解明に対する新たな標的分子になる可能性が示唆される．

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これまで脂肪組織は，単にエネルギーを蓄える貯蔵庫のようなものと考えられていた．しかし近年，脂肪組織は様々な生理活性物質（サイトカイン）を分泌することが認識されるようになり，これらはと呼ばれている．肥満により肥大化した脂肪組織において，の分泌は増減する．その結果，血中のバランス（善玉vs.悪玉）は不均衡となり，高血圧症や2型糖尿病，動脈硬化症などメタボリックシンドロームに関わる疾患の発症リスクが高まる．Omentinは2005年に大網脂肪組織中で同定された，313個のアミノ酸からなる比較的新規のである．Omentinは健常体では皮下脂肪よりも内臓脂肪組織に多く発現しており，近年の疫学調査により，その血中濃度は肥満症や高血圧症，2型糖尿病，アテローム性動脈硬化症，慢性腎不全，心臓病などの発症率と負の相関関係を示すことが明らかになった．よってomentinは，合併症を発症しない単なる肥満からメタボリックシンドロームへの移行の鍵を握る，重要なであると推察される．しかし，omentinの生理的あるいは病態生理的役割に関する基礎的な検討は全くなされてこなかった．本稿ではomentinと高血圧症の関連に焦点を当て，高血圧発症・進展の病態プロセス（in vitro）と血圧（in vivo）に及ぼす影響に関する当研究グループの成果を中心にomentinの病態生理的役割について概説する．Omentinはこれまでに検討した様々な病態プロセスに対して抑制的に働くことから，omentinは肥満による高血圧症治療のターゲットとなり得る非常に魅力的な分子である可能性が示唆される．

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近年，過食や運動不足による生活習慣病が増加している．その基盤に内臓脂肪蓄積によるメタボリックシンドロームがあることが注目されており，先頃，その診断基準が提唱された．脂肪組織からはという一群の生理活性物質が分泌されていることが知られている．肥満があると，このの分泌調節異常が生じ，そのためにインスリン抵抗性を始めとした多彩な病態が形成されることが明らかにされてきている．一方，消化器疾患の発症・進展におけるメタボリックシンドロームの関与が国内外で漸く検討され始めている．を介した消化器病態の発生機序が理解されると，疾患の予防・治療における新しい標的が明らかになると考えられる．

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脂肪組織はと総称される種々の生理活性物質を分泌しており, 過栄養に基づくの分泌異常がメタボリックシンドロームの発症・進展に深く関与していることが明らかになった. その中でもアディポネクチンはキー分子と考えられている. 近年, アディポネクチンの分泌低下とNASHとの関係が示され, アディポネクチンがNASHの病態解明や治療法開発において重要な分子として注目されている.

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脂肪蓄積とくに内臓脂肪蓄積は分泌異常を生じ，これら分泌異常がメタボリックシンドローム発症に直結することが明らかになってきた．その中でも，アディポネクチンは肥満で血中濃度が低下する唯一のである．当教室はアディポネクチンを発見し，機能解析・病態解析を行い「低アディポネクチン血症」が糖尿病・動脈硬化をはじめとする様々な病態に深く関与していることを明らかにしてきた．

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糖尿病, 高脂血症, 高血圧やこれら危険因子の集簇によりおこる動脈硬化疾患は, 現在中年期の疾病として問題となっており, この予防が, 健康に老年期を迎えられるか, 生活の質を向上しうるかという老年医学の大きな焦点となっている. これら疾患の背景には, 過栄養, 運動不足による体脂肪過剰蓄積があり, 特に腹腔内内臓脂肪の過剰蓄積が, 病態発症の大きな水基盤となっている. 脂肪組織, 特に内臓脂肪は, 従来考えられていたような単なる過剰エネルギーの備蓄臓器のみでなく, と呼ぶ多彩な生理活性物質を分泌する内分泌臓器でもあることが明らかになった. この中でもアディポネクチンはヒト血中に多量存在し, 抗糖尿病, 抗動脈硬化作用を有するが, 内臓脂肪蓄積時には血中濃度が低下することが明らかになってきた. 本稿ではアディポネクチン発見と機能解析の経緯を中心に, の最近の知見について紹介する.

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Weight gain is associated with infiltration of fat by macrophages, suggesting they are an important source of inflammation in obese adipose tissue. We have recently developed an in vitro co-culture system composed of adipocytes and macrophages and examined the molecular mechanism whereby these cells communicate. Co-culture of differentiated 3T3-L1 adipocytes and macrophage cell line RAW264 results in marked up-regulation of pro-inflammatory cytokines such as MCP-1 and TNF-&alpha and down-regulation of anti-inflammatory cytokine adiponectin. Such inflammatory changes are induced by the co-culture without direct contact, suggesting the role of soluble factors. A neutralizing antibody to TNF-&alpha, which occurs mostly in macrophages, inhibits the inflammatory changes in 3T3-L1, suggesting that TNF-&alpha is a major macrophage-derived mediator of inflammation in adipocytes. Conversely, FFAs may be an important adipocyte-derived mediator of inflammation in macrophages because the production of TNF-&alpha in RAW264 is markedly increased by palmitate, a major FFA released from 3T3-L1. The inflammatory changes in the co-culture are augmented by use of either hypertrophied 3T3-L1 or adipose stromal vascular fraction obtained from obese ob/ob mice. We postulate that a paracrine loop involving FFAs and TNF-&alpha between adipocytes and macrophages establishes a vicious cycle that aggravates inflammatory changes in the adipose tissue. This study suggests the pathophysiologic implication of the intimate crosstalk between adipocytes and macrophages in the development of inflammatory changes in obese adipose tissue and thus the metabolic syndrome. [J Physiol Sci. 2006;56 Suppl:S56]

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Objective: Previous studies revealed the relationship between blood levels of adiponectin and dietary factors in patients with diabetes or metabolic syndrome. Little is known about the relation between modifiable dietary factors and circulating adiponectin, particularly in Japanese young women, using a systematic dietary assessment. We examined associations between nutrient and food intake and serum adiponectin concentration in Japanese female students.

Methods: Subjects were 598 female students aged 18-20 years old. Fasting blood samples were collected, and blood chemistry and adiponectin were measured. Intake of macro-nutrients, dietary fiber, and food groups was assessed with a food frequency questionnaire (FFQ).

Results: Plasma adiponectin concentration in obese students (7.4 ± 2.5 μg/mL) was significantly lower than that in students with normal body weight (11.2 ± 4.5 μg/mL). For nutrients, higher amount of dietary fiber intake was observed in students with higher levels of plasma adiponectin. Also, plasma adiponectin was higher in students with high intake of dietary fiber.

Conclusion: Intake of dietary fiber may increase plasma adiponectin concentrations in Japanese young women.

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The Clinical Guidelines for the Treatment of Obesity published in January 2006 by Japan Society for Study of Obesity are reviewed in respect of the standard treatment, management and prevention of obesity and metabolic syndrome, and the relationship between these disorders.

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