長久手南クリニックでは2017 年4 月から認知症外来初診患者に対して分子栄養学に関わる 血液検査を施行して，各項目に対する血中濃度に基づき，薬物補充治療および栄養食事指導を開始し た．【方法】血中アルブミン，ビタミンB1，ビタミンB12，葉酸，鉄（フェリチン，TIBC），亜鉛， コレステロール，中性脂肪値を測定して，測定値に応じた分子栄養薬物補充療法，分子栄養食事指導， 「（腸漏れ症候群）」の合併が疑われる患者に対してグルテン・カゼイン除去食 事指導を行った．【結果】ビタミンB 群については，認知症患者4 人に1 人はビタミンB1欠乏症，10 人に1 人はビタミンB12欠乏症，5 人に1 人は葉酸欠乏症を合併すること，典型的な症状を伴わず認 知症のみが主訴であるビタミンB 欠乏症が存在した．ビタミンB1欠乏症の薬物治療による補充療法 を行うことで易怒性を改善することが出来，ウインタミンなどの抑制系薬剤を減量出来た．ビタミン B12欠乏症は，ビタミンB12を含む肉や魚介類などの食事量低下が原因であり，メチコバール内服で治 療出来ることも少なくなかった．しかし，胃癌や胃潰瘍などに対して胃全摘を行った場合は，メチコ バール内服では治療出来ず，シアノコバラミン筋注が必須であった．ビタミンB12欠乏症・葉酸欠乏 症は血中ホモシステインを増やすため全身血管で動脈硬化の原因になる．亜鉛欠乏症は，92％（289 名中269 名）に認められた．認知症専門外来初診患者289 名について亜鉛血中濃度（正常値80～130 μg/dL）を測定すると平均63 μg/dL，92％ で80 μg/dL 未満，すなわち，亜鉛欠乏症と診断された． 鉄欠乏症（フェリチン正常値50～100 ng/dL）は，TCA サイクルによるATP 合成阻害だけでなく， B3・B6・葉酸（B9）欠乏と共にドーパミン・ノルアドレナリン合成阻害によるパーキンソン症状・発 達障害，セロトニン・メラトニン合成阻害による鬱病・パニック障害・不眠症を引き起こす．中性脂 肪（TG；正常値30～149 mg/dl ）高値は，パンや麺，スイーツなど糖質過剰摂取による高血糖が原 因であり，TG 高値が続くと動脈硬化，脂肪肝および皮下脂肪として体重増加，最終的にはHbA1c 高値を伴う糖尿病に繋がる．最近では（LGS）に対するグルテンフリー・カゼ インフリー（GFCF）ダイエットを分子栄養学的食事指導に加えている．グルテンおよびカゼイン除 去食により認知症，発達障害，パーキンソン症状，自己免疫疾患，アレルギー症状，消化器症状，肥 満随伴症状の改善が得られた症例を多数経験した．一方で除去食による低タンパクにより鬱症状や語 義失語が悪化した症例も経験した．認知機能低下血中アルブミン（正常値4.1～5.0 g/dl ）は分解され てアミノ酸となり脳神経伝達物質が作られるため4.3 g/dl 以上を食事指導している．コレステロール の4 分の1 は脳に存在する．コレステロール低下はミエリン鞘および細胞膜の機能低下を介して認知 機能低下の原因になる．従って，65 歳以上高齢者には高脂血症治療薬スタチンは投与してはならな い．総コレステロールは200 mg/dL 前後を維持すべきである．【結論】以上から，認知症の発症や 悪化は，ビタミン欠乏症，亜鉛欠乏症，鉄欠乏症，アルブミン欠乏症，医原性コレステロール欠乏症 などの何らかの脳の栄養障害が契機と言える．認知症改善のためには抗認知症薬を投与する前に分子 栄養学に基づく薬物補充療法・食事指導およびグルテン・カゼイン除去を行うことが必須である．

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【研究成果】過酸化水素を危険なく合成できる新触媒 フラスコ1つでOK、世界最高の反応効率を確認

【研究成果】100％液体の微小なレーザー光源を開発 新たな柔らかい光デバイスの実現に期待

【研究成果】マダガスカル、コメ増収で農民の栄養改善 量と質の両面から寄与 計量経済学で評価

【研究成果】マイクロプラスチックによる健康被害を検証 高脂肪食下での経口摂取が異常を誘発

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超高齢社会において，歯周炎の予防および重症化の抑制は，口腔機能の維持や全身疾患リスクの低減に寄与し，健康寿命の延伸に直結する。高齢者の特性（身体機能や認知機能の低下）により，セルフケアが困難であることや，昨今問題視される抗生剤耐性菌増加の現状を鑑みると，細菌をターゲットとする従来のアプローチのみならず，宿主側に働きかける新たな予防・治療戦略の開発が急務である。生体の最外層に位置する上皮は，外来の病原微生物や化学的・物理的刺激に対するバリアとして，生体防御の第一線を担う。上皮バリアの機能低下や破綻は，病原因子の宿主への侵入を助長し，歯周炎を含む感染症や炎症性疾患の発症および重症化に深く関与する。そのため，歯肉上皮のバリア機能を維持・強化することは，歯周炎の予防および重症化の抑制における有効な宿主側へのアプローチと考えられる。本総説では，歯肉上皮細胞のバリア機能に関する学術的背景や研究知見を中心に，歯肉上皮バリア機能の制御による歯周炎予防・重症化抑制の可能性について概説する。

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便秘症の悪化 （痙攣性便秘） とともに，アルツハイマー病 （Alzheimer disease: AD） の諸症状が急激に悪化した症例に，大建中湯を投与したところ，便秘の回復とともに諸症状の顕著な改善を認めた症例を経験した。近年，認知症の発症，進行には脳腸相関の関与が指摘されている。便秘症により，腸内細菌叢の多様性が障害され，増加した悪玉菌 （有害菌） により，腸管粘膜バリア機能の劣化から，腸管壁透過性の促進を生じ，腸管内の物質 （悪玉菌の代謝産物など） が腸管神経～迷走神経，血液循環，免疫系を介して，脳神経に作用し，認知機能障害を引き起こす可能性が考えられる。本症例の著効要因としては，大建中湯の便秘改善作用 （腸管運動を的確に調節） と配合生薬；膠飴による腸内細菌叢是正効果により，悪玉菌の代謝産物が減少し，さらに腸壁のバリア機能が正常化し，脳腸相関の悪循環が断ち切られた可能性が考えられる。認知症治療における大建中湯の有用性が示唆された。

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痙攣性便秘症の悪化とともにパーキンソン病の諸症状が進行し，歩行，通所リハビリテーションが困難化，精神状態が不安定化したため，大建中湯を投与したところ，便秘の回復とともに諸症状に顕著な改善を認めた症例を経験した。パーキンソン病の発症，進行には脳腸相関の関与が指摘されている。便秘症により，腸内細菌叢の多様性が障害され，増加した悪玉菌（有害菌）により，腸管粘膜バリア機能の劣化から，腸管壁透過性の促進を生じ，腸管内の物質 （悪玉菌の代謝産物など） が腸管神経叢に作用して，αシヌクレインの蓄積を生じ，迷走神経を通じて，緩徐に黒質に供給され，パーキンソン病を発症・進行させる機序が考えられている。本症例の著効要因としては，大建中湯の便秘改善作用（腸管運動を的確に調節）と配合生薬；膠飴による腸内細菌叢是正効果により，悪玉菌の代謝産物が減少し，さらに腸壁のバリア機能が正常化し，αシヌクレインの黒質への供給が抑制される可能性が考えられる。パーキンソン病治療における大建中湯の有用性が示唆された。

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近年、脳と腸が脳腸軸と呼ばれる伝達系を介して密に関連していることが明らかとなってきている。腸を良好な状態に保つことで脳腸軸を介して脳疾患への治療効果が期待され、多くのアプローチがなされているが、その腸内環境を改善するための手段としては、糞便移植やプロバイオティクス等に限られている。筆者らは腸環境を破壊する大きな原因の一つとして、腸内の酸化ストレスに着目し、腸内環境を酸化ストレスから保護することで、脳腸軸を介して脳機能にも保護効果をもたらす新しい治療戦略を目標に掲げた。そこで、腸選択的に滞留し、腸内酸化ストレスを消去する抗酸化ナノ粒子（siSMAPo^TN）を設計し、慢性拘束うつ病モデルマウスに経口投与したところ、腸内環境を酸化ストレスから保護し、血中のストレスホルモン量やIL-6、さらには脳海馬中の神経栄養因子にも効果を示し、マウスうつ様症状を改善した。

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薬物の膜透過性の評価に生体由来の初代ヒト腸上皮細胞と脳毛細血管内皮細胞（BMECs）を使用することが望ましいが、低い生存率や細胞の寿命が短いなど使用において制限がある。加えて、医薬品候補化合物の薬物動態試験や安全性試験などの創薬研究のために、初代ヒト腸管上皮細胞やBMECsを入手することは非常に困難である。ヒトの小腸および血液脳関門（BBB）における薬物動態を正確に予測するには、生体由来の正常なヒト腸管上皮細胞やBMECsと同等の機能を有するヒト人工多能性幹（iPS）細胞由来の腸上皮細胞および脳毛細血管内皮細胞様細胞の開発が必要とされている。本総説では、創薬研究支援モデルを構築するために、iPS細胞から腸管上皮細胞、腸管オルガノイドおよびBMECの作製について筆者らの研究を中心として紹介する。

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現在、医薬品のバイオアベイラビリティのin vitroでの評価にはCaco-2細胞や凍結ヒト肝細胞などが用いられており、これら複数の評価系での試験結果を総合して予測がされている。しかしながら、このような方法では小腸と肝臓がまったく干渉しないと仮定されていることから、正確な予測には限界がある。近年、microphysiological systemが注目を浴びており、バイオアベイラビリティの予測や薬物相互作用研究、DDS研究など、創薬研究への応用も期待されている。本稿では、創薬研究への応用を目指して筆者らが行っているヒトiPS細胞由来小腸上皮細胞と小腸－肝臓2臓器連結デバイスの開発研究について紹介する。

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乳酸菌やビフィズス菌が3価鉄によって増加し, 腸管での鉄吸収が亢進したとの報告がある. 血液透析患者4例に乳酸菌製剤のビオスリー^®配合OD錠を1回2錠, 1日3回内服させ, 腸内細菌の変化によって鉄代謝と貧血指標に与える影響を検討した. 腸内細菌の変化に関して, 症例1, 2, 3においてビオスリー^®配合OD錠内服1か月後でFirmicutes門の割合が増加した. 鉄代謝の影響に関して, 症例1, 2, 4において内服1か月後でトランスフェリン飽和度が上昇した. また症例1, 4において, 内服3か月後で血清ヘプシジン-25値が減少した. 貧血指標に関しては, いずれの症例もビオスリー^®配合OD錠内服によってヘモグロビン値への影響は小さかった. 腸内細菌および鉄代謝の変化は同一症例で生じたわけではないが, ビオスリー^®配合OD錠内服によって腸内細菌が鉄還元作用を促進し, 鉄吸収が亢進したことが示唆された.

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 研究目的 : 歯周病がさまざまな全身疾患のリスクを高めることが報告されているが, その機序として, 歯周病原細菌が腸管に運ばれ, 腸内細菌叢の恒常性を破綻させることで負の影響を与える可能性が考えられている。本研究では, Porphyromonas gingivalisを経口投与したマウスの腸内微生物叢および全身状態に及ぼす影響を調べた。

 材料と方法 : マウスを3群に分け, P. gingivalis生菌 (Pg-L), P. gingivalis死菌 (超音波破砕物, Pg-D), または生理食塩水 (co) を週2回, 5週間経口投与した。糞便を採取し, 16S rRNA遺伝子解析により腸内細菌叢を調べた。また定量的PCR法にて腸管におけるタイトジャンクション関連タンパク質および小腸と肝臓における炎症性サイトカインのmRNA発現量を調べた。

 結果 : UniFrac解析によりPg-D群とco群もしくはPg-L群との間で腸内細菌叢の構成に違いが認められた。細菌投与群では肝臓におけるIl6のmRNA発現が上昇していたが, 小腸におけるタイトジャンクション関連タンパク質のmRNA発現には変化が認められなかった。

 結論 : P. gingivalisの経口投与によりマウスの腸内細菌叢に変化が認められた。歯周病原細菌の投与が全身で慢性炎症を惹起する可能性が示唆されたが, これに腸内細菌叢の変化が関与した影響は限定的であるかもしれない。

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