抄録
糖尿病腎症の成因には、糸球体血行動態の変化、グリケーション、酸化ストレス、proteinkinase Cの活性化など、多くの因子が関与すると考えられる。一方、腎症患者の腎組織にはマクロファージの浸潤が認められることから、腎症の成因に炎症メカニズムが関与することが示唆される。我々はこれまで、腎症の成因における炎症メカニズムの役割に注目して研究を行ってきた。炎症巣や動脈硬化巣へのマクロファージの浸潤は、活性化された血管内皮細胞に発現するICAM-1やセレクチンなどの細胞接着分子によって誘導される。これまでの研究から、腎症患者の腎組織では糸球体および間質にE-selectin、P-selectinとICAM-1の発現が亢進していることや、糖尿病患者の血液中の可溶性ICAM-1、VCAM-1およびP-セレクチン濃度が上昇していることが明らかとなった。さらに、糖尿病ラットを用いて、糖尿病発症後早期に腎組織にICAM-1の発現が亢進して、マクロファージの浸潤を誘導していることを明らかにした。そこで、腎症の成因におけるマクロファージの役割を明らかにするために、ICAM-1ノックアウト(KO)マウスとwild typeマウスに糖尿病を惹起して腎症の変化を検討した。その結果、ICAM-1KOマウスでは、腎組織へのマクロファージの浸潤が抑制されるとともに、アルブミン尿と腎組織障害が有意に抑制された。さらに、DNAマイクロアレイにより、糖尿病誘発後のwild typeマウスの腎組織では炎症性サイトカインやケモカインなどの遺伝子発現が増加し、ICAM-1 KOマウスではこれらの炎症関連分子の発現が抑制されていることが明らかとなった。これらの結果から、糖尿病では糸球体および間質の内皮細胞が活性化されて、ICAM-1をはじめとする接着分子の発現が亢進してマクロファージの浸潤が誘導され、マクロファージを中心とした炎症メカニズムが腎症の加速因子として関与していることが強く示唆される。従って、このような炎症メカニズムは、糖尿病腎症の新しい治療ターゲットとなる可能性がある。本シンポジウムでは、スタチン系薬剤やチアゾリジン誘導体などの抗炎症作用を持つ薬剤による腎症抑制効果についても報告したい。
