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γ-セクレターゼの三次元構造
2015 年 51 巻 3 号 p. 254
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2015 年 51 巻 3 号 p. 254
γ-セクレターゼは，4つのタンパク質（プレセニリン1（PS1），PEN-2，APH-1，ニカストリン（NST））から構成される膜結合型のアスパラギン酸プロテアーゼで，基質タンパク質を膜貫通領域内で切断する作用を持つ．80種以上が基質として知られるが，特に，アミロイド前駆体タンパク質を基質として切断し，アルツハイマー病（AD）発症の原因分子と考えられるアミロイドβ42の生成に関与している．実際，家族性早発性ADの原因遺伝子として触媒活性を有するPS1が同定されている．創薬標的としての関心もあり，γ-セクレターゼに対し，多くの生化学的な研究が実施されてきたが，その立体構造については，試料調製と解析の難しさから低分解能（＞12Å）の電子顕微鏡（電顕）像を得るに留まっていた．ところが最近，Luらは均質性の高い試料を調製，最新型の電子検出器を用いた極低温電顕単粒子解析を行い，γ-セクレターゼの高分解能データ（4．5Å）の取得に成功した． 原子レベルでの詳細な情報を得るのに十分な分解能ではないが，生物学的にも創薬上も重要なγ-セクレターゼに対し，分子構造の全体像を明らかにしたことの意義は大きい（図1）．
なお，本稿は下記の文献に基づいて，その研究成果を紹介するものである.
1) Lu P. et al., Nature, 512, 166-170 (2014).
2) Li X. et al., Nat. Methods, 10, 584-590 (2013).
