創薬シリーズ(4) 化合物を医薬品にするために必要な薬物動態試験(その3) 代謝(6)(7)(8)
第II相代謝の評価と創薬
2009 年 134 巻 6 号 p. 334-337
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2009 年 134 巻 6 号 p. 334-337
チトクロムP-450（CYP）を中心とした前臨床試験スクリーニング系の発達により，第II相代謝酵素で触媒される候補化合物が増加傾向にあると言われている．ヒトにおける代表的な第II相代謝酵素は，グルクロン酸抱合酵素（UGT）であり，近年多くの研究成果が集積されてきている．しかし，CYPと比べ前臨床試験スクリーニングへの応用は進んでいない．UGTのヒトin vivo代謝反応の予測系の確立は，UGTの様々な特性が原因で進展していない．特異的阻害薬が無いこと，活性化が認められること，さらに抱合代謝物によるUGT阻害などが試験系を難しくしている．さらに，種差および肝外臓器における情報は極めて少ない．グルタチオン抱合や硫酸抱合代謝物は，排出型トランスポーターの影響を受けるが，体内動態に及ぼす影響の検討が必要である．今後，CYP等の第I相と第II相酵素反応を同時に考慮できる評価系の構築が期待されている．
