持続型LDLコレステロール低下siRNA製剤インクリシランナトリウム注射剤（レクビオ^®皮下注300 ‍mgシリンジ）の薬理学的特性及び臨床試験成績

抄録

インクリシランナトリウム（販売名：レクビオ^®皮下注300 ‍mgシリンジ，インクリシランナトリウム300 ‍mgはインクリシラン284 ‍mgに相当する．以下，インクリシランと略す）は，プロタンパク質転換酵素サブチリシン／ケキシン9型（PCSK9）タンパク質をコードするmRNAを標的とした低分子干渉リボ核酸（siRNA）製剤である．本邦では，2023年9月25日に「家族性高コレステロール血症，高コレステロール血症」を効能又は効果として承認を取得した．インクリシランは，センス鎖に結合する3分岐型N-アセチルガラクトサミン（GalNAc）を介して肝臓に取り込まれ，肝臓のPCSK9 mRNAの分解を促進する．これにより，肝細胞上のLDL受容体の発現は増加し，LDLコレステロール（LDL-C）の取り込みが促進され，血中LDL-C値は低下する．In vitro薬理試験では，インクリシランの肝細胞のPCSK9 mRNA発現量に対する低下効果が認められ，カニクイザルを用いたin vivo薬理試験では血漿中PCSK9及び血清中LDL-Cに対する低下作用が認められた．ハイブリダイゼーション依存的なオフターゲット作用（標的外RNAと相補結合することにより生じる作用）として，臨床上問題となるリスクを生じる可能性は低いと考えられた．国内外の臨床試験において，LDL-Cの目標値未達であった家族性高コレステロール血症患者及び高コレステロール血症患者にインクリシラン300 ‍mgを1日目，90日目，及び以後6ヵ月ごとに投与することにより，LDL-Cは大きく低下し，その効果は長期間持続した．また，インクリシラン投与により，多くの被験者で目標値を達成した．インクリシラン300 ‍mgの忍容性及び安全性に大きな問題はなく，インクリシランは，家族性高コレステロール血症患者及び高コレステロール血症患者に対する新たな治療選択肢になることが期待される．