抄録
臨床免疫学は、関節リウマチ（RA）病態理解に基づく生物学的製剤開発を通じて治療革命をもたらした。しかし、低完全寛解率、易感染性、投与ルートが弱点である。我々は、その克服をめざし新発想による治療法を模索してきた。ひとつは、滑膜線維芽細胞の細胞周期を制御してパンヌス増生を抑制する方法である。先ず、滑膜でのサイクリン依存性キナーゼ(CDK)4/6阻害分子強制発現が、次いで、抗癌剤として臨床試験に供された低分子CDK阻害薬が、リンパ球機能を保ちつつ、RA動物モデルの治療に著効することが明らかにした。さらに、CDK4/6阻害薬はAP-1活性の抑制を通じて、軟骨破壊酵素MMP-3の産生も低下させるので、非免疫抑制的デュアル抗リウマチ効果を持つといえる。他方の戦略は、マクロファージ上に発現し、炎症性サイトカイン産生を増幅するTriggering Receptor Expressed on Myeloid Cells（TREM）-1を標的とする。この分子の阻害は細菌排除能を落とさずに過剰な炎症性サイトカイン産生を抑制する。TREM-1はRAや動物モデルの滑膜マクロファージにも高発現していた。我々は、未知であったTREM-1リガンドを同定し、その抗体を作成して、RA動物モデルの治療に使用して好い治療効果を得た。TREM-1阻害による穏やかで広いサイトカイン抑制も新たな治療戦略である。
