【目的】治療抵抗性統合失調症（TRS）治療薬であるクロザピン（CLZ）の血中濃度の有効域は350～600 ng/mL（トラフ値）1とされ、1000 ng/mLを越えると重篤な有害事象の発現リスクが上昇する。これを回避するために治療薬物モニタリング (TDM)による薬物治療管理が求められる。CLZの代謝にはCYP1A2や3A4が寄与するが、その他の代謝酵素やトランスポーター（薬物動態関連因子）の関連が不明であり、これまでにもCLZ服用患者の薬物動態関連因子の一塩基多型（SNP）が解析されてきた。Akamineら2は、CLZ血中濃度/投与量（C/D）の上昇とABCG2 (421C＞A) の関連を報告したが、解析された薬物動態関連因子およびSNPの種類は少ない。そこで、本研究では、CLZのTDMに有用な知見を得るために、CLZのC/Dの変動における薬物動態関連因子のSNPの関連を網羅的に調べることとした。
【方法】東北大学大学院医学系研究科倫理委員会に承認された研究計画（承認番号2022-1-590、2022-1-832）に基づき、同意の得られた患者10名から血液を採取した。CLZ血中濃度は液体クロマトグラフィー／タンデム質量分析法3で測定した。薬物動態関連因子（代謝酵素7種、トランスポーター7種）のSNPをサンガーシークエンス法で解析した。
【結果・考察】CLZ血中濃度解析の結果、トラフ値が治療域を上回った症例は3例であった。CLZのC/Dの平均値は1.7であり、既報4と同等であった。SNP解析の結果、C/D高値はABCG2 (421C＞A)2のみでは説明できなかった。一方、肝臓に発現する薬物トランスポーターに機能欠損を伴うSNPが認められた患者において、CLZ血中濃度およびC/Dが高値となる傾向が見られた。
【結論】本研究で初めて肝臓の薬物トランスポーターのSNPがCLZの血中濃度変動に関連する可能性が示された。
【参考文献】
1. Hiemke C. et. al., Pharmacopsychiatry, 51: 9-62, 2018.
2. Akamine Y. et. al., Ann. Clin. Biochem., 54: 677-685, 2017.
3. Sato T. et. al., Biomed. Chromatogr., 35: e5094, 2021.
4. Yada Y. et. al., Acta Psychiatr. Scand., 143: 227-237, 2021.
