四環性骨格を有する選択的TRK阻害剤CH7057288の創製

抄録

トロポミオシン受容体キナーゼ（TRK）を含むキナーゼ融合は、強力な発がんドライバーとして作用することが知られ、治療標的として認識されている。社内のキナーゼ阻害剤ライブラリーのスクリーニングの結果、ユニークな四環性骨格を有する有望なヒット化合物を同定した。ヒット化合物は高いTRK選択性を示したが、細胞増殖阻害活性が中程度であったことからTRK阻害活性向上が必要とされた。また、CYP3A4誘導リスクが高く薬物間相互作用の懸念があったので、CYP3A4誘導を回避する必要があった。本稿では、ヒット化合物からCH7057288創製に至るキナーゼ阻害活性改善ならびにCYP3A4誘導回避に関する構造活性相関を発表する。